迟发性运动障碍的临床诊治进展2023.docx
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1、迟发性运动障碍的临床诊治进展2023迟发性运动障碍(tardivedyskinesia,TD)是与长期服用多巴胺受体阻滞剂(dopaminereceptorblockingagentzDRBA)相关的一种异常不自主运动,可累及面颈部,引起伸舌、咀嚼、嗽嘴、歪颌或转颈,也可累及四肢和躯干,表现为舞蹈样动作。67%-89%的TD患者不自主运动状态永久存在,具有较高的致残率。在应用抗精神病药物(antipsychoticdrug,APD)的患者中,估测TD的平均患病率为25.3%o目前TD的发病机制尚不明确,主要有多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说。与TD相关的危险因素包括APD的
2、种类、用药剂量和时间以及患者的年龄、性别、遗传因素等。临床上治疗TD较为困难,预防至关重要。本文就TD的临床诊治进展进行综述,以进一步加深医务人员对该疾病的认识。01、流行病学及危险因素关于TD的报道可追溯至20世纪50年代,即APD应用于临床后不久,Schonecker首次描述了这种现象。1964年,Faurbye首次使用tardivedyskinesia这一术语,用于强调症状出现与APD应用的时间延迟性。在长期服用APD的精神病患者中,TD的患病率为20%-50%o一项针对908例长期服用APD的精神病患者进行的前瞻性研究发现,TD的累积发病率在第1年为5%第5年为27%第10年为43%l
3、20年后为52%,表明TD发病率随APD使用时间的延长而增加。Carbon等对41项关于典型和非典型APD的研究进行荟萃分析发现,所有精神病患者的TD平均患病率为25.3%,与高患病率相关的因素包括APD种类(典型APD的患病率为30%,非典型APD的患病率为20.7%)、精神病持续时间、急性锥体外系不良反应史。TD最主要的危险因素是年龄,在服用APD的老年患者中,1年后TD的发病率约为26%,3年后约为60%,显著高于年轻患者。除此之外,既往研究证实的TD危险因素还包括头外伤史、认知功能减退史、精神疾病史、精神障碍家族史、非洲裔、女性、吸烟、饮酒和药物滥用、糖尿病、高血压、肥胖症、人类免疫缺
4、陷病毒阳性等。2021年,国内一项纳入901例精神分裂症患者的研究显示,中国人群TD发病的危险因素包括男性、高龄、低文化程度、吸烟史、高住院频率和长病程。02诱发药物及发病机制2.1 诱发药物除APD外,止吐药、抗帕金森病药物、抗惊厥药均可引起TDoAPD主要用于精神分裂症或有精神症状的患者,主要包括典型和非典型两大类。研究表明,服用典型APD的精神病患者TD的患病率为32.4%,服用非典型APD的精神病患者TD的患病率为13.1%这种差异可能与非典型APD与多巴胺D2受体的亲和力较低、结合时间短,以及5-HT2A/2C受体的相关拮抗作用相关。甲氧氯普胺是一种多巴胺拮抗剂,临床应用于严重恶心、
5、呕吐的患者。研究发现CYP2D6基因突变的患者其甲氧氯普胺的代谢能力降低,更易出现TD症状。卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠、苯妥英钠等抗惊厥药均与TD相关,具体机制可能与增加乙酰胆碱酯酶活性和影响多巴胺通路有关。左旋多巴诱导的运动障碍可发生在帕金森病患者中,尤其是早发性帕金森病。除此之外,抗组胺药、抗胆碱能药物、抗抑郁药、抗焦虑药、锂剂、兴奋剂等药物均与TD相关。2.2 发病机制TD的具体发病机制尚不明确,目前主要存在三种假说:多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说。长期阻断多巴胺受体可能导致D2受体逐渐上调,并伴有突触后多巴胺受体超敏。该理论可解释TD的某些特征,如随着DRBA剂
6、量的增加,症状暂时减轻,突然停药症状加重,但不能解释TD的慢性病程(多巴胺受体超敏性的发展在几天至几周内发生,TD在数月至数年后发展XDRBA使用过程中产生的氧化应激反应,可能导致神经元损伤和退行性变。在接受DRBA治疗的患者中,多巴胺神经元每10年损失15%,明显高于自然状态下的5%,提示DRBA可加速多巴胺神经元损失。氧化应激可能需积累数月至数年才可以观察到临床变化,这与TD发展的进程一致。突触可塑性是指突触通过某些机制调节神经递质传递的能力,由胆碱能、Y-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)能和多巴胺能系统共同调节,被认为是许多运动障碍的基础,如亨廷顿病、抽
7、动障碍和左旋多巴诱导的运动障碍。长期使用DRBA可导致突触可塑性失调,产生异常不自主运动。总体来说,多巴胺受体超敏反应仍然是目前最为广泛接受的发病机制假说。03遗传学研究部分患者服用APD数十年后未产生TD,而有的患者仅数月即可产生TD症状,说明遗传因素在TD的发生中发挥一定作用。2018年,Zai等的一项系统性回顾研究将TD相关基因大致分为以下六类:(1)药物代谢酶相关基因:CYPIA2、CYP2D6;(2)多巴胺通路相关基因:DRD2、DRD3、COMTxVMAT2(3)GABA通路相关基因:SLC6A1、GABRB2、GABRG3;(4)5-羟色胺通路相关基因:HTR2A、HTR2C;(
8、5)氧化应激相关基因:MnSODxGSTM1xNQ0、N0S3;(6)突触可塑性相关基因:GRIN2B、BDNo其中,研究热点为编码细胞色素氧化酶和多巴胺受体的相关基因。CYP2D6基因(ID:1565;5.35kbat22q13.2)编码细胞色素氧化酶P4502D6,参与APD及其他TD高风险药物的代谢,有100多个等位基因变异。Koola等研究发现,TD发生风险与CYP2D6基因的代谢能力相关。据文献报道,与TD相关的CYP2D6基因突变位点包括rs16947.rs1135840.rs5030656xrs1065852、rs28371706.rs28371725xrs35742686srs
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