七氟醚对围手术期认知功能影响机制的研究进展2023.docx

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1、七氟醛对围手术期认知功能影响机制的研究进展2023术后快速康复一直是麻醉医师的关注重点。然而围手术期神经认知障碍(perioperativeneurocognitivedisorders,PND)的发生会明显延长患者术后恢复时间。PND是手术麻醉后常见的神经系统并发症，早期被认为与手术密切相关，随后学者们逐渐发现麻醉与PND有关。虽然近70年的研究没有完全揭示PND的发生机制,但是对PND危险因素和相关机制有了初步了解。七氟酸是常用的吸入麻醉剂，围绕七氟酸开展了许多相关研究，目前的循证医学证据未明确证明七氟酸对认知功能产生了负面影响，但是基础研究有新的突破。因此我们回顾相关文献并进行综述，以帮

2、助了解七氟酷对认知功能的影响及机制，为预防和治疗七氟酸诱导的PND提供思路。1七氟酸对PND的影响机制七氟酸是一种新型卤化类吸入全身麻醉药，无色、芳香气味、易挥发，在常温状态下呈透明液体状态，无刺激性及腐蚀性，油/气分配系数53A血/气分配系数0.63。七氟醒通过吸入方式进入人体从而达到临床麻醉诱导、维持等效果，具有高效、易控、平稳、诱导成功率高等优势，因此在临床麻醉中广泛应用。目前临床研究观察到，七氟酸似乎对认知功能产生了有害影响。研究发现肺叶切除术中相比于最常用的静脉全麻药丙泊酚,七氟酸组患者在术后当天和术后5d表现出更差的认知功能。在合并PND高危因素时应用七氟酸会使得PND发生风险变得

3、更高。虽然研究结果众多，但是由于研究结果的异质性，七氟酸是否对认知功能产生负面影响未有定论。我们试图从神经炎症、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)、血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)、突触功能、肠道菌群5个角度讨论七氟酸对PND的影响。1.1 七氟酸与神经炎症大量研究中促炎信号分子在认知功能障碍患者和动物模型脑脊液中被发现，这表明神经炎症可能是PND发生的关键机制。炎症因子进入中枢激活小胶质细胞，一方面通过神经元分泌的-突触核蛋白经小胶质细胞促进胞内活性氧(reactiveoxygenspecieszROS)集聚，

4、激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-Iikereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3,NLRP3)炎症小体z进而分别通过胱天蛋白酶(caspase)-1和NF-B信号通路促进Tau蛋白磷酸化、细胞凋亡和B淀粉样蛋白(amyloid-proteinzAB)沉积，引起神经认知功能损害。另一方面通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶U抑制AMP活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)从而抑制突触可塑性和线粒体自噬,AMPK的抑制促进了A沉积、Tau蛋白磷酸化从而引起神经认知功能损害。激活的小胶质细胞还可以分

5、泌中枢炎症因子，从而加剧以上两方面的损伤，对中枢神经系统功能产生负面影响。具体机制见图1。n11Ml.Ulm.aa*nn4.frruh.tf*flM*lur(wvNLRP3炎症小体作为活化半胱氨酸蛋白酶-1的复合蛋白分子平台，是神经炎症过程中的重要介质。七氟酸通过小胶质细胞激活NLRP3炎症小体,经NF-B信号转导通路介导进一步调控IL-1和IL-18的成熟和分泌。研究发现抑制NLRP3炎症小体可以显著改善PNDoNLRP3-caspase-1通路在衰老诱导的认知衰退中发挥重要作用，并认为NLRP3炎症小体抑制是一种针对衰老相关认知障碍的新型治疗干预措施。AMPK被称为细胞能量传感器，是神经炎

6、症机制中重要的保护性物质。研究发现AMPK信号通路可以调控Tau蛋白磷酸化和AB产生。七氟酸产生的炎症反应和小胶质细胞的激活可以抑制AMPK,当AMPK活性被抑制时，抗炎反应减弱，加速PND进程。在AMPK-沉默信息调节因子1(Sirtuin1,SIRT1)信号通路中，激活的SIRTl可以减少TaU蛋白乙酰化和阻止磷酸化蛋白的积累而使神经系统保护作用减弱。AMPK可以减轻脂多糖诱导的NF-KB活化使抗炎作用减弱。通过SlRT-I/过氧化物酶体增殖物激活受体Y共激活因子Ia(PeroXiSomeproliferators-activatedreceptorcoactivator-1oPGC-Ia

7、)通路参与线粒体自噬使中枢神经细胞保护作用减弱。在七氟酸引起神经炎症的研究中，细胞凋亡被广泛提及。一方面，七氟酸引发的神经炎症通过NLRP3炎症小体激活，经caspase-1介导参与到细胞凋亡中。另一方面,七氟酸可以诱导内源性Toll样受体4(Toll-Iikereceptor4,TLR4)NF-B信号通路的激活，产生炎症级联反应促进细胞凋亡。同时七氟酸可以下调微RNA-26a的表达，而调节叉头状转录因子01(forkheadboxtranscriptionfactor01fFox01)的活性。FoxO1是FoXO转录蛋白的代表性成员是磷脂酰肌醇3激酶phosphoinositide3-kin

8、asezPI3K)-蛋白激酶B(proteinkinaseB,Akt)-FOXOI-P53正向细胞凋亡调控因子通路中的重要因子，已被证明参与细胞凋亡诱导、活性氧抑制、神经祖细胞增殖等。七氟酷参与到这些过程中，通过炎症反应和细胞凋亡的作用介导PND的发生。线粒体自噬是一个自我选择过程，功能失调或衰老的线粒体需要通过自噬清除。越来越多的研究结果支持线粒体自噬是影响PND的重要因素。线粒体自噬参与到神经炎症中，在PND进展中起重要作用，而这可能是研究PND的一个新靶点。一方面七氟醍直接干扰线粒体自噬以诱导神经损伤。七氟酸给药后，溶酶体标志物溶酶体相关膜蛋白1的表达降低,表明受损线粒体的降解受到阻碍,

9、而这提示七氟酸诱导的受损线粒体积累和线粒体降解受阻可能是线粒体自噬功能障碍的结果。另一方面，七氟酸通过产生神经炎症激活NLRP3和抑制AMPK途径促进Tau蛋白磷酸化,Tau蛋白磷酸化可直接产生神经认知功能障碍，也可以通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激活线粒体自噬进而促进PND发生。1.2 七氟醛与BDNF神经营养因子是一类由神经支配的组织和星形胶质细胞产生的神经元生长与存活所必需的蛋白质分子。BDNF是体内含量最多的神经营养因子,主要通过结合低亲和力p75神经生长因子受体(p75neurotrophinreceptor,p75NTR)和高亲和力酪氨酸激酶受体B(tyrosinekinaserece

10、ptorB,TrkB)受体发挥其生物功能。p75NTR的激活参与到神经元细胞死亡中。TrkB受体信号通过三种主要的酪氨酸激酶介导的途径(促分裂原活化的蛋白激酶-胞夕M言号调节激酶通路、PBK-Akt通路和磷脂酶Cy1-蛋白激酶C通路)参与认知功能障碍。目前认为七氟酸对BDNF表达有直接或间接的抑制。一方面，研究发现发育小鼠海马体暴露于七氟酸后会抑制蛋白质SIRTl进而下调BDNF的表达。多次吸入七氟酸可以破坏大鼠纤溶系统平衡进而抑制脑源性神经营养因子前体蛋白(preproteinbrainderivedneurotrophicfactor；proBDNF)转变为BDNF,BDNF水平降低抑制下

11、游TrkB信号通路的激活并降低了海马突触可塑性，进而诱发认知功能障碍。相反，通过环磷酸腺苜(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)cAMP效应原件结合蛋白(cAMP-responseelementbindingprotein,CREB)信号通路上调BDNF的表达,可以减轻七氟酸诱导的神经损伤和髓鞘形成。另一方面,p75NTR的上调和配体激活已被证明可以介导神经元细胞死亡。研究发现，暴露于浓度为75.2%七氟酸后小鼠p75NTR水平明显增高，并且观察到小鼠的记忆损害。七氟醛介导p75NTR的上调可以通过CAMP-CREB-BDNF、CAMP-蛋白激酶A-UM激酶I-

12、COfilin(丝切蛋白)和RhoA-rho相关蛋白激酶2通路损害海马结构和突触功能的可塑性。BDNF和其受体的信号转导十分复杂，目前研究认为其对神经系统的发育和功能维持具有重要作用，因此是认知功能保护的重要靶点，具有重要研究前景,是未来治疗七氟醒诱导或其他原因引起PND的突破口。13七氟酸与BBB受损中枢神经系统通过BBB使脑组织与血液分离发挥保护作用，BBB的主要功能是保护大脑和脊髓免受有毒物质的影响，并维持其代谢完整性。内皮细胞间的紧密连接是BBB的重要结构。研究表明，紧密连接蛋白的数量、分布和功能的改变会导致细胞间隙的扩张，从而导致BBB通透性的增加。这种变化在阿尔茨海默病(Alzhe

13、imersdisease,AD)中持续存在，并能导致脑组织损伤、脑血管变性、Tau蛋白堆积、神经退行性变、炎症。研究证明PND表现出与AD起始阶段相似的病理生理机制。在电镜下,研究者在暴露于七氟酸的小鼠BBB内皮细胞损伤图像中观察到了紧密连接褶皱的改变，甚至内皮细胞死亡，说明七氟酸通过改变内皮细胞膜的稳定性进而增加BBB通透性。而这一作用对老年患者更加明显。在老年大鼠中七氟酸可通过激活NF-KB信号通路,并通过血管紧张素受体-1破坏下游代谢平衡，从而损害BBB完整性。并且七氟醛对老年大鼠BBB的破坏表现出浓度依赖性，高浓度的七氟醛破坏更严重。在临床工作中观察到的现象和以上结论相吻合，七氟酸更容

14、易让老年患者术后出现神经认知障碍,探索保护BBB的方法可能也是预防和治疗PND的新思路。1.4 七氟酸与突触功能异常PND有明显的年龄相关性与AD的神经退行性改变有类似的病理生理过程。突触缺失和突触功能的改变与认知功能密切相关，并且被认为是认知障碍发生的早期机制。突触传递的强度取决于神经元活动的强度，突触可塑性的动态性质代表了学习和记忆的基本机制。氧化应激和突触功能障碍之间存在直接关系，ROS.A和Tau蛋白可以通过影响NMDA受体与A-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶嘤丙酸受体的协调性改变兴奋性突触传递和可塑性，从而引起PNDo研究表明，七氟酸暴露可以明显减少灵长类动物突触面积，并且这一作

15、用会持续数年。七氟酸对突触功能的影响一方面通过改变突触NMDA受体和Tau蛋白磷酸化影响突触功能；另一方面通过改变兴奋性和抑制性突触比例，影响突触长时程增强和长时程抑制活动进而影响神经认知功能。七氟酸影响突触功能的另一途径是诱发钙超载,海马中的钙超载会通过降低突触电导率，引起突触传递障碍导致神经递质释放异常，最终会加重学习和记忆功能障碍。七氟醒诱导PND后，钙/钙调节蛋白依赖性蛋白激酶II的表达增加，内质网钙耗竭，进而导致细胞死亡。研究发现，服用尼莫地平可以部分恢复七氟酸造成的认知障碍，这表明钙转运可以改变七氟酸诱导的这一过程。坏死性凋亡抑制剂Nec-1可以抑制七氟酸诱导的海马钙超载和钙蛋白酶

16、活性减低，从而缓解认知障碍。1.5 七氟酸与肠道菌群失调肠黏膜免疫屏障是肠道屏障的重要组成部分，由丰富的淋巴细胞和巨噬细胞组成。正常的肠道菌群维持人体黏膜免疫系统平衡。肠道菌群是一种关键的神经炎症调节剂。有研究认为其将单核细胞募集到大脑，通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动来调节应激反应。肠道菌群失调一方面能通过激活TLR4产生神经炎症，损害认知功能；另一方面肠道菌群失调破坏了肠道黏膜屏障，通过破损屏障进入身体的毒素会进一步引发BBB破坏；第三，肠道本身可以产生肠源性A,其结构与脑源性淀粉样蛋白相似，菌群失调时肠源性A进入血液循环产生AB堆积，从而诱发神经炎症引起PNDo研究发现，暴露于益生菌的认知障碍小鼠肠道菌群失调改善，从而改善认知功能，机制可能与抑制TLR4和维甲酸诱导基因蛋白I介导的NF-KB信号通路有关。有研究发现高浓度卤化麻醉剂可以发挥抗菌活性。近期的一项研究发现,持续4h1.3MAC的七