最新妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识（2023年版）.docx

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1、最新妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识（2023年版）摘要免疫治疗作为第四大抗肿瘤治疗方法，已在癌症治疗领域取得了突破性进展，其中免疫检查点抑制剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，在妇科恶性肿瘤领域也积累了较多的临床证据和经验。但目前国内外在免疫检查点抑制剂等免疫疗法应用于妇科恶性肿瘤的治疗方面尚缺乏规范。因此，由中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会牵头，组织多领域专家，以高质量临床研究结果、2023年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）会议研究结果等为循证医学依据，通过共同讨论及投票，从而形成妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识（2023年版）

2、。本共识就妇科常见子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及其他恶性肿瘤分类推荐了免疫检查点抑制剂单药或联合化疗、靶向治疗等临床应用方案。总结了肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗和细胞因子等免疫治疗在妇科恶性肿瘤中的相关研究及应用情况，供国内同行参考，以期进一步规范妇科恶性肿瘤免疫治疗的临床实践。关键词免疫治疗；妇科恶性肿瘤；免疫检杳点抑制剂AbstractImmunotherapylasthefourthlargestanti-tumortreatmentmethod,hasmadebreakthroughprogressinthefieldofcancertreatment.Checkpointinhibi

3、torshavebeenwidelyusedinthetreatmentofvariousmalignanttumors,andalotofclinicalevidenceandexperiencehavealsobeenaccumulatedinthefieldofgynecologicalmalignanttumors.Howeverzthereisstillalackofstandardizationintheapplicationofimmunotherapysuchasimmunecheckpointinhibitorsforthetreatmentofgynecologicalma

4、lignanttumors.Therefore,ledbytheCancerEndocrineProfessionalCommitteeoftheChinaAnti-CancerAssociation,expertsfrommultiplefieldswereorganizedtousehigh-qualityclinicalresearchresultsaswellastheresultsofthe2023AmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO)conferenceasevidence.Throughdiscussionandvoting,thecons

5、ensusofChineseexpertsonimmunotherapyforgynecologicalmalignanttumors(2023version)hasbeenformed.Thisconsensusrecommendedtheclinicalapplicationofimmunecheckpointinhibitorsfortheclassificationofcommongynecologicalcervicalcancer,endometrialcancer,ovariancancerandothermalignanttumors,suchassingledrugorcom

6、binationChemotherapyztargetedtherapy,etc.Itsummarizedtheresearchandapplicationoftumorvaccines,adoptivecellimmunotherapyandcytokineimmunotherapyingynecologicalmalignanttumors；andprovidedreferencefordomesticpeers,inordertofurtherstandardizetheclinicalpracticeofimmunotherapyforgynecologicalmalignanttum

7、ors.KeywordsImmunotherapy;Gynecologicalmalignanttumors;Immunecheckpointinhibitors近年来，免疫治疗作为第4大抗肿瘤治疗方法，已在癌症治疗领域取得了突破性进展，早在2013年被Sce7ce杂志评为年度十大科学突破之首【1】。目前，妇科肿瘤的免疫治疗主要围绕免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICI)、治疗性疫苗和过继性细胞免疫治疗(adoptivecelltherapy,ACT)等。其中，最为广泛使用和开展研究最多的妇科恶性肿瘤免疫治疗是ICIoICI通过阻断免疫检查点信号传递，恢

8、复T细胞功能，诱导免疫细胞的肿瘤杀伤作用。目前已发现10多种免疫检查点，其中研究尤为广泛而深入的是程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)及程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeathligand-1,PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4cytotoxicTlymphocyte-assocatedantigen-4,CTLA-4)o目前用于预测PD-1/PD-L1免疫疗法的生物标志物众多，但尚未有统一标准。PD-1/PD-L1抑制剂对于PD-L1表达阳性的肿瘤总体效果较好，PD-1/PD-L1在子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤及子宫颈癌组织中表达广泛。由于

9、肿瘤异质性和不同平台检测方法的差异，PD-L1阳性率差异大，对于临床患者筛选也存在限制。肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)由于肿瘤基因突变的局限性及临界值尚不明确，是否能作为筛选免疫获益指标仍存在争议2。DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)缺陷(MMRdeficientzdMMR)使DNA复制过程中的修复功能缺失,出现微卫星不稳定,MMR正常的子宫内膜癌中PD-L1的表达水平明显低于dMMR型子宫内膜癌，MMR状态可以用于预测PD-1/PD-L1抑制剂对肿瘤的治疗效果131。目前进口或国产ICl药物不断被推荐用于妇科恶性肿瘤。然而，在临床实践中，如

10、何选择免疫治疗优势人群、确定治疗方案、评估疗效、处理不良反应(adverseevent,AE)等方面的临床应用尚缺乏专业推荐。因此，由中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会牵头，组织多领域专家，依据高级别循证医学依据，通过共同讨论及投票，形成妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识(2023年版)，供国内同行参考，以期进一步规范妇科恶性肿瘤免疫治疗的临床实践。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(PracticeGuidelineRegistrationforTransparency,PREPARE)上注册，注册号为PREPARE-2023CN373o1共识指定方法本共识以应用于妇科恶性肿瘤免疫治疗为目标

11、，结合中国的实际情况，采用国际公认的证据评价与推荐意见分级、制定和评价(GradingofRecommendations,Assessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)标准和流程制定，形成有实际应用价值的共识。本共识形成的主要步骤如下。1.1 成立共识专家工作组中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会组织邀请国内相关领域专家共同组成妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识（2023年版）工作组。工作组所有参与成员均无利益冲突。1.2 确定共识范畴本共识就妇科常见子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及其他恶性肿瘤分类推荐了ICI单药或联合化疗、靶向治疗等临床应用方案。总结了肿瘤疫苗

12、、过继性细胞免疫治疗和细胞因子等免疫治疗在妇科恶性肿瘤中的相关研究及应用情况。1.3 系统全面检索相关文献检索数据库包括外文数据库（Medline/PubMedCentral.EMBASE、CochraneLibrary）和中文数据库（万方、中国生物医学文献数据库和中国知网）。检索关键词包括：immunotherapy、immunosuppressiontherapyximmunecheckpointinhibitors,genitaldiseases,gynecologicalmalignanttumorss恶性肿瘤、免疫治疗、妇科肿瘤。1.4 证据质量评价采用目前使用最广泛的证据评价和推荐

13、意见分级系统一GRADE,它包括两部分：第一部分为证据评价，第二部分为推荐意见分级。遵循GRADE系统来评价证据，考虑证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚；GRADE系统将证据质量分为高、中、低和极低四个水平。投票意见对共识推荐强度分为强推荐和弱推荐。证据质量分级和共识推荐强度分级见表1。裳1证据质量分级和共识推荐强度分级Tab.1EvidelICequalitygradingandconsensusrecommendationgrading证据级别鼎理证据质量分级高未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度中未来研究可能对现有疗效评价有重餐影响.可能改变评价结果可信度低

14、未来研究很可能对现有疗效评价有童要影响,改变评价结果可信度可能性比较大极低任何疗效的评价都很不确定共识推荐强度分级强明确提示预措施利大于弊或弊大于利资利弊不确定或无论质址高低的证据均显示利弊相当2、子宫内膜癌免疫治疗临床应用推荐2.1 IQ单药治疗2.1.1 帕博利珠单抗KEYNOTE-158研究4是一项帕博利珠单抗治疗既往治疗失败的微卫星不稳定性-高(microsatelliteinstability-high,MSI-H)dMMR实体瘤的非随机、开放、11期临床试验，共入组233例患者，其中子宫内膜癌患者49例，完全缓解(completeresponse,CR)为8例，部分缓解(parti

15、alresponse,PR)为20例，客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为57.1%,中位无进展生存期(medianprogression-freesurvivalzmPFS)为25.7个月，中位总生存期(medianoverallsurvivalzmOS)未达到。233例患者中，3级治疗相关AE(treatment-relatedAE,TRAE)率为15%z3级免疫相关AE(immune-relatedAE,irAE)率为6%o根据KEYNOTE-158研究结果，美国食品药品管理局(FoodAndDrugAdministration,FDA)加速批准了帕博利珠单

16、抗用于治疗既往接受系统治疗后进展的MSI-H/dMMR的实体瘤。已发表的另一项帕博利珠单抗治疗既往经治的晚期/复发性实体瘤的多队列、开放标签、口期临床研究【5】，前瞻性评估生物标志物组织肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB),纳入的1073例患者中790例可以进行TMB分析，102例(12.9%)为肿瘤突变负荷高(tumormutationburden-highzTMB-H)(10个突变/Mb),688例为非TMB-H。TMB-H的子宫内膜癌患者为15例，非TMB-H的子宫内膜癌患者为67例。TMB-H的子宫内膜癌ORR为46.7%,非TMB-H的ORR为6%o105例安全分析数据中，3级TRAE率为15.0%,3级irAE率为9.0%根据该结果,美国FDA批准帕博利珠单抗治疗TMB-Hx既往治疗后进展的不可切除/转移性实体瘤的适应证。