胰高糖素样肽‐1受体激动剂改善代谢综合征的临床应用研究进展2023.docx
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1、胰高糖素样肽-1受体激动剂改善代谢综合征的临床应用研究进展2023摘要代谢综合征(MS)是一组与肥胖流行增加相关的常见代谢紊乱,其组分包括腹型肥胖、脂质异常、高血糖症和高血压等。胰高糖素样肽T受体激动剂GLP-1RA的临床应用日趋增多赊最初用于降低2型糖尿病:T2DM)患者血糖以外,近年也出现了诸多改善代谢综合征(MS)的证据,包括减轻体重、改善血脂谱、降低血压等,并对治疗非酒精性脂肪性肝病、帕金森病及阿尔茨海默病、多囊卵巢综合征具有潜在价值。该文围绕GLP-IRA对MS的治疗作用及前景进行阐述以期为临床MS的治疗提供参考。代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)是一组与肥胖流行
2、增加相关的常见代谢紊乱,其组分包括腹型肥胖、脂质异常、高血糖症和高血压等,这些疾病现已成为全球主要的健康威胁。在上海、北京、武汉等大中城市,中国人群MS的粗患病率为14%16%,标化患病率为9%12%1oMS的主要病理生理机制在于脂肪酸过度积蓄的胰岛素抵抗。血脂异常是胰岛素抵抗常见的并发症之一,其特征是低密度脂蛋白胆固醇(owdensitylipoproteincholesterollLDK)和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoproteincholesterolzHDL)水平降低。这些脂质异常是由于游离脂肪酸过量,从而诱导肝脏合成甘油三酯增加引起。而总胆
3、固醇或LDK水平上升,可引起对血管收缩以及对血管生成素11升压反应增强,还可导致组织血管生成素11释放增多,使LDLC氧化,引起结构性或功能性血管损伤,进而出现临床高血压2oMS组分影响患者的临床结局,组分发生越多,心血管疾病风险也随之上升。对3976例受试者随访13年的RIVANA研究结果显示,每增加1个MS组分,心肌梗死、卒中和心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)死亡的复合风险比为1.22(1.091.36),全因死亡风险比为1.22(1.11-1.33)3。近年来肠促胰素的临床应用取得了诸多进展,胰高糖素样肽T(glucagon-likepeptide-1,G
4、LP-1)是肠促胰岛素家族成员,最主要的靶器官是胰腺,对供田胞和以田胞进行双重调节。GLP-1受体不仅存在于胰腺细胞,胃肠道、心脏、皮肤、神经系统等也有GLPT受体的表达,对不同靶器官发挥作用,因此,GLP-1具有降低血压、改善血糖、减轻体重、缓解肝脏脂肪变性、增加胰岛素敏感度、缓解炎症和心力衰竭等作用。首个胰高糖素样肽T受体激动剂(glucagondikepeptide-1receptoragonist,GLP-1RA)艾塞那肽于2005年获批上市,GLP-1RA可分为短效、长效及超长效制剂,其半衰期、给药频率、药代动力学特点和清除途径均有所不同4oGLP-1RA在MS中的临床应用日益广泛,
5、也获得了更多的循证证据。一、GLPTRA降糖的临床证据2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)是以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对受损为主要表现的,我国2015至2017年18岁人群糖尿病患病率达11.2%5oGLP-1RA对血糖具有双重调节机制,血糖升高时,GLP-1与胰岛细胞上的GLP-1受体结合诱导产生胰岛素分泌囊泡的胞吐作用,同时通过与以田胞的受体结合或间接抑制。细胞分泌胰高糖素,通过与B细胞上的受体结合发挥血糖调节作用6。GLP-1RA可显著增加T2DM患者胰岛素分泌,以葡萄糖浓度依赖的方式控制血糖。研究显示,相较于安慰剂治疗,T2DM患者单次接受7.5g
6、kg(约0.7mg)利拉鲁肽治疗后,胰岛素分泌率显著升高,但当血糖浓度较低时,两组差异趋于减小7。另一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,T2DM患者在接受司美格鲁肽治疗后,胰岛素分泌率为512mmol/L,治疗比例估算值达到2.45(95%CI2.16-2.77,P0.0001)8oGLP-1RA的降糖效果显著,除阿必鲁肽外,所有GLP-1RA方案治疗24-30周,均可以显著降低糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinA1c,HbA1c),提高治疗达标率。SUSTAIN系列研究纳入了超过11Ooo例T2DM患者,比较了GLP-1RA司美格鲁肽单药对比安慰剂(SUSTAIN1研究I9、西
7、格列汀(SUSTAIN2研究)10、艾塞那肽微球(SUSTAIN3)11、甘精胰岛素(SUSTAIN4研究)12、联合背景疗法(基础胰岛素加入或不加入二甲双服)对比单纯背景疗法(SUSTAlN5研究)13、度拉糖肽(SUSTAIN7研究)14、卡格列净(SUATAIN8研究)15、联合钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SOdiUmpIUeoSeCOtranSPOrter2inhibitor,SGLT2i)对比SGLT2i单药(SUSTAIN9研究)16、利拉鲁肽(SUSTAIN10研究)17和对比门冬胰岛素(SUSTAIN11研究)18的治疗效果。结果显示,与安慰剂及其他降糖治疗相比,司美格鲁肽均可
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