最新范科尼贫血诊断与治疗中国专家共识（2022版）.docx

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1、最新范科尼贫血诊断与治疗中国专家共识（2022版）摘要范科尼贫血（FA）是常染色体或X连锁隐性遗传性骨髓衰竭性疾病，FA相关基因突变或缺失,导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常而致病，最常见的突变基因包括FANCAxFANCC、FANCGxFANCE和FANCFo疾病表型和基因型异质性较大，主要表现为先天性躯体发育异常、进行性血细胞减少和恶性肿瘤发生风险增高。近年来，随着FA管理和治疗策略的进步，FA患者的生存有了很大改善，为更好指导我国医师的临床实践，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求有关专家意见的基础上，参考近年国内外FA相关文献，达成了范科尼贫血

2、诊断和治疗中国专家共识（2022版），旨在进一步规范我国FA的诊断与治疗。第一部分概述一、前言范科尼贫血（fanconianemia,FA）是最常见的遗传性骨髓衰竭性疾病，是染色体不稳定综合征的主要类型之一。在不同种族、不同地区发病率有所不同。在亚洲人群中发病率为1/160000,男女发病比例约1.2：110FA主要为常染色体隐性遗传（除外FANCB为X连锁遗传、RAD51为常染色体显性遗传），目前已发现至少22个FA基因突变20患者主要表现为先天性躯体发育异常、进行性血细胞减少和恶性肿瘤发生风险增高。常见躯体异常包括发育迟缓、皮肤色素沉着、肢体骨骼畸形、小头畸形、眼及泌尿生殖道畸形等。进行性

3、骨髓衰竭导致的全血细胞减少多发生于10岁前，常以血小板或白细胞减少起病。急性髓系白血病及实体肿瘤，尤其是头颈部、皮肤、胃肠道和泌尿道肿瘤在FA患者中发生率增高。为进一步提高我国FA的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求有关专家意见的基础上，参考近年国内外FA疾病进展相关文献，邓家栋血液病学（第二版），国家罕见病目录疾病诊疗规范，达成以下我国FA诊断和治疗共识。二、共识编写方法证据和推荐意见的评价方法采用推荐分级的评估；建议分级评估、制定与评价（GRADE）分级系统3oGRADE系统推荐强度等级：强推荐（1）:有充分的证据支持其疗效，应当使用（基于I级证据）；选择性推荐

4、（2）:有一定的证据支持，但不充分，在一定条件下可以使用（基于口、W级证据GRADE系统证据质量：高质量（八）:非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度；中等质量（B）:有二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度；低质量（C）:对估计的效应值的确信程度有限，估计值与真实值可能大不相同，进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度；极低质量（D）:对估计的效应值几乎没有信心,估计值与真实值很可能完全不同。对效应值的任何估计都很不确定。因FA为罕见病，目前尚缺乏高质量临床试验证据。证据检索：针对最终纳入的临床问题与结局指标,按照人群、干预、

5、对照和结局对其进行解构，并根据解构的问题：（1）检索PubMedx中国生物医学文献数据库（CBM万方数据和中国知网（CNKI）等数据库，纳入系统评价、荟萃分析及原始研究（包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列等），检索时间为建库至2021年12月30日；（2）检索策略：根据前期筛选的临床问题确定相应的检索策略。分析论文是否可以回答主要临床问题，并评价论文的证据等级。推荐意见采用专家一致性原则，存在不同专家意见时，采用投票超过2/3的专家意见。经过4次专家讨论会进行修改和定稿，共同编制了范科尼贫血诊断与治疗中国专家共识（2022版）1第二部分发病机制及临床表现一、病因及遗传机制FA是

6、由于胚系基因突变或缺失，导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常而致病。迄今已有至少22个基因被克隆，定位在不同的染色体上,命名为FANCAxFANCBxFANeC、FANCDI/BRCA2、FANCD2xFANCExFANCFxFANCGXRCC9sFANCI、FANCJBRIP1xFANCLxFANCMxFANCN/PALB2、FANCORAD51CxFANCPSLX4xFANCQERCC4sFANCRRAD51.FANCSBRCA1xFANCTBE2TxFANcU/XRCC2、FANCV/REV7和FANCW/RFWD34,5,预计新的FA相关基因还将被发现。FA相关

7、的基因产物在被称为FA途径或FA-BRCA途径/网络的泛素磷酸化网络中起协同作用参与DNA损伤修复和细胞周期，维持基因组的稳定性。这种途径的破坏最终导致染色体断裂。骨髓衰竭的发生可能源于FA-BRCA通路修复DNA链间交联损伤受阻，从而引起造血干细胞分化障碍。不同基因突变或缺失可表现为不同的亚型和临床表现60最常见的突变分别为FANCA(65%),FANCC(15%),FANCG(10%),FANCE和FANCF(8%),其他各种基因突变类型1%40FANCA纯合子缺失突变可能早期出现贫血，白血病发生率高于其他能产生异常FANCA蛋白的致病突变。G亚型中严重全血细胞减少、骨髓衰竭及急性髓细胞白

8、血病的发生高于其他亚型。BRCA2双等位基因变异与早发急性白血病和实体肿瘤相关，BRCA2杂合性致病突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌相关7o实体瘤(如髓母细胞瘤、肾母细胞瘤)与PALB2致病突变相关8oBRIP1杂合突变增加乳腺癌和卵巢癌易感性。但FA的临床严重程度与其不同亚型并无明确相关性，同一亚型其临床表现也有较大差异。二、临床表现FA主要表现为先天性发育异常，进展性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，也有患者无发育异常或骨髓衰竭表现。(一)发育异常的主要表现1 .骨骼畸形：拇指和挠骨发育不良、先天性骰关节脱位、脊柱侧凸、脊柱和肋骨畸形、并趾畸形、足畸形等。2 .皮肤色素沉着：牛奶咖啡斑、广泛皮肤色素沉着

9、、局部色素沉着不足。3 .生长缺陷：身材矮小、宫内发育迟滞、低出生体重、小头畸形。4 .眼：眼球小、白内障、散光、斜视、内眦赘皮、眼距过宽或过窄、上睑下垂等。5 .泌尿道畸形：肾发育不良、马蹄肾、双输尿管等。6 .男性生殖道畸形：尿道下裂、小阴茎、隐睾症、无睾症、低或无精症等。女性：双角子宫或子宫错位，小卵巢。7 .智力缺陷。8 .胃肠道畸形：肛门直肠、食管、十二指肠或空肠闭锁、气管食管屡等。9 .心脏缺陷：动脉导管未闭、室间隔缺损、肺动脉狭窄、主动脉缩窄等。10 .听力损失：传导性耳聋、外耳发育不良、耳道狭窄、耳廓畸形。11 .中枢神经系统异常：脑积水、小垂体、垂体柄中断综合征、联月氐体缺如

10、、小脑发育不全、脑室扩张等。（二）进行性骨髓衰竭血细胞减少起病年龄差异较大。中位发病年龄约为7.6岁，罕见于婴J济口幼童，90%患者的血液学异常在40岁前发病。血小板减少或白细胞减少通常先于贫血出现，常伴随大红细胞、胎儿血红蛋白增加，全血细胞减少逐渐加重。血液异常进展可出现Sweet综合征（中性粒细胞皮肤浸润（三）肿瘤发生风险增高9FA是遗传性W瘤易感综合征，急性髓系白血病（AML）发生危险增加约70010z未行移植治疗的FA患者40岁时约有50%发生骨髓增生异常肿瘤（MDS）或AML11O多发生于1535岁之间。7号染色体缺失，del（7q）与MDS/AML发生率增高相关。染色体3q26-q

11、29克隆扩增也与危险度增高相关120实体肿瘤可以是FA的首发表现。头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）是FA患者最常见的实体瘤，较普通人群发病率增加500-700倍，而且发病年龄更早（20-40岁），大多数发生于口腔（如舌癌），多处于进展期，对治疗反应差。皮肤肿瘤、食管癌、肝癌和泌尿生殖道鳞状细胞癌发生率也增加。而且对化疗或放疗明显不耐受。第三部分诊断与评估一、诊断FA的诊断基于临床表现、染色体断裂增加（尤其是暴露于DNA链间交联剂）和基因异常13,14,150DNA链间交联剂如环氧丁烷（DEB）和丝裂霉素C（MMC）处理的外周血淋巴细胞染色体断裂试验提示染色体断裂增加，可考虑诊断FA,为FA诊断

12、金标准。染色体断裂试验对FA诊断较敏感,基因诊断不能替代其诊断地位。但10%25%FA患者的淋巴细胞有体细胞嵌合可能导致出现假阴性如果临床怀疑为FA而淋巴细胞染色体断裂试验的结果正常或可疑，可以选择皮肤成纤维细胞或骨髓间充质细胞检测。羊膜细胞或绒毛膜绒毛细胞进行染色体断裂试验，可用于产前诊断。另外，彗星试验（单细胞凝胶电泳实验）是检测DNA断裂最敏感的方法，可作为FA诊断的辅助检查160免疫印迹法检测链间交联剂处理的细胞FANCD2蛋白单泛素化也可以快速诊断（异常见于90%以上FANCD2上游突变的患者），但可能漏掉FANCD2下游的BRCA2、BRIP1和PALB2等罕见亚型以及体细胞嵌合型

13、患者。流式细胞术检测交联剂处理的FA细胞停滞于G2/M期也可诊断FA,但同时存在MDS或者白血病影响其可靠性。进一步高通量二代测序基因检测有下列之一基因改变，可确诊。1. 具有已知可导致常染色体隐性遗传FA的20个基因之一的双等位致病突变。2. RAD51杂合致病突变,引起常染色体显性遗传FAo3. FANCB半合子致病突变，引起X连锁遗传FAo全外显子测序可能检出已知FA基因突变之外的新突变，但仍可能漏掉深层内含子突变或拷贝数变异致病的患者。二、FA诊断后评估1 .躯体畸形：可通过体格检查、超声、CT及核磁共振等影像学检查评估。泌尿外科评估泌尿生殖道畸形。骨科评估肢体畸形，颅面、耳鼻喉科医生

14、评估面部畸形和外耳畸形。以上科室可与整形外科合作治疗畸形。2 .内分泌异常：内分泌科评估并治疗甲状腺功能减退、生长激素缺乏、血脂异常、高血糖等。身材矮小需内分泌科评估补充生长激素或治疗甲状腺功能减退。3 .消化道异常：消化科评估胃肠道结构异常和喂养功能障碍。4 .诊断后终身定期进行骨髓衰竭性疾病和癌症监测,早期发现威胁生命的并发症并早期处理。【推荐意见】1 .推荐DEB和MMC处理的外周血淋巴细胞染色体断裂试验为诊断FA的首选检查（IBh2 .推荐临床怀疑为FA而淋巴细胞染色体断裂试验结果正常或可疑的患者选择皮肤成纤维细胞检测（2C3 .推荐采用羊膜细胞或绒毛膜绒毛细胞行染色体断裂试验作为产前

15、诊断（ICl4 .推荐采用高通量二代测序技术检测FA基因突变（1CX三、鉴别诊断1 .在新生儿和婴儿中表现为相似躯体畸形伴或不伴造血异常的先天疾病,如TAR综合征（血小板减少伴挠骨缺损），Diamond-Blackfan贫血及VAeTERL综合征脊椎异常、肛门闭锁、心脏缺陷、气管食管瘦和（或）食管闭锁、肾脏和模骨异常以及肢体缺陷oVAeTERL综合征可出现出生低体重、拇指发育不良和泌尿系统缺陷。通过DEB和MMC刺激的染色体断裂试验可与FA鉴别。2 .其他染色体不稳定或断裂综合征：如Bloom综合征、共济失调毛细血管扩张症、Nijmegen断裂综合征（NBS）,也表现为染色体自发断裂增加和血液

16、系统恶性疾病风险增加，但只有FA细胞在DEB作用下染色体断裂增加。NBS特征是身材矮小，渐进性小头畸形与认知能力丧失，女性卵巢早衰，反复呼吸道感染，肿瘤风险增加（尤其是淋巴瘤）,可表现为MMC刺激的染色体断裂增加，NBS为常染色体隐性遗传，可通过基因检测与FA鉴别。Seckel综合征：表现为生长发育迟缓、小头畸形、智力障碍、特征性鸟头样面容在MMC或DEB作用下染色体断裂增加。部分Seckel综合征患者也可能出现全血细胞减少和（或）AML。Seckel综合征是常染色体隐性遗传，ATR、NINxATRIPxRBBP8xCEPI52、CENPJ和CEP63双等位基因突变致病，基因检测可以与FA鉴别。3 .获得性再生障碍性贫血：年轻成人再生障碍性贫血