最新外周血HER2基因扩增检测（数字PCR法）在抗HER2治疗中的应用共识.docx

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1、最新外周血HER2基因扩增检测(数字PCR法)在抗HER2治疗中的应用共识乳腺癌患者中20%30%人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2fHER2)阳性,该类型乳腺癌具有恶性程度高、侵袭性强、预后差等特点。抗HER2靶向药物能有效地降低HER2阳性乳腺癌患者复发和转移的风险，延长生存期，改善预后1,HER2状态是乳腺癌重要的预后评估指标和抗HER2治疗选择的主要预测指标。众多国内外指南和共识2-7均推荐可获取肿瘤组织的乳腺癌患者采用免疫组织化学法(immunohistochemistryHe)检测HER2受体蛋白的水平，采用荧光原位杂交法(

2、fluorescenceinsituhybridization,FISH)检测HER2基因的扩增水平。但由于肿瘤的时空异质性广泛存在，肿瘤组织的取样可能造成组织检测结果不能反映肿瘤全貌，仅对主要病灶进行IHC检测可能影响部分患者的治疗决策8-9o部分组织样本不可得的晚期乳腺癌患者，由于无法进行组织活检，亦可能错过靶向治疗的机会。另外，组织样本处理欠规范、IHC和FISH检测技术自身的挑战也可能导致组织检测出现假阴性结果，从而导致这部分患者无法接受靶向治疗并从中获益10-110循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNAzctDNA党旨够反映短时间内的体内肿瘤负荷，实时、动态监测药物疗

3、效，可作为组织样本检测的有效补充，有助于避免由于肿瘤异质性带来的组织样本检测假阴性结果，并且由于液体活检样本易获取,对于不能获取组织样本的晚期乳腺癌患者，可通过CtDNA进行疗效的动态监测和管理，优化治疗方案，对缓解晚期乳腺癌患者的临床症状、延长生存期及改善生活质量有重要意义12-140从大量循环游离DNA（circulating-freeDNA,cfDNA血细胞中筛选出肿瘤相关DNA存在一定难度，数字聚合酶链反应（digitalpolymerasechainreaction,dPCR）是近年来发展起来的一种定量分析技术，该技术具有灵敏度高、特异度高和绝对定量的优势7,15-16,外周血HER

4、2基因检测（dPCR法）作为一种辅助诊断的手段，有望使更多的患者从靶向治疗中获益。结合最新的研究数据和理念，专家就HER2基因扩增检测（dPCR法）在乳腺癌治疗中使用的目的与适应证、操作规范与质控标准、临床价值与展望等方面的热点问题进行深入研讨，联合发布本共识，旨在让临床医师更好地利用HER2基因检测（dPCR法）结果，使更多患者从HER2靶向治疗中获益。1、HER2基因扩增检测（dPCR法）的目的与适应证1.1 HER2基因扩增检测（dPCR法）的目的专家组首先明确了在当前临床实践中，外周血HER2基因扩增检测（dPCR法）应从实际的临床需求出发，以为组织检测提供有效补充为目的。HER2基因

5、扩增检测（dPCR法）具有较高的检测准确度和精密度：使用HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）检测HER2基因扩增系列参考品的结果与其预期拷贝数的线性相关系数R=O.9999,系列参考品检测结果的变异系数均不超过3%15o其检测结果能准确地反映HER2状态，适用于乳腺癌患者伴随诊断和动态监测。1.2 适合进行HER2基因扩增检测（dPCR法）的对象HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）可用于乳腺癌患者抗HER2治疗的伴随诊断和抗HER2治疗过程中的动态监测。此外，也适用于其他肿瘤患者抗HER2治疗的检测需求，检测样本类型为组织和外周血样本,具体如下。1.2.1 组织样本检测结果阴性或组织样

6、本不可得的初治晚期或复发转移乳腺癌患者，可使用HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）检测外周血样本中的HER2基因状态由于肿瘤的时空异质性，组织样本HER2检测的阴性结果也许并不能反映肿瘤的全貌。回顾性研究17表明，HER2在乳腺癌原发灶和转移灶中表达的不一致率高达18.7%,这种情况在肿瘤较大或体内存在多个肿瘤的情况下更为明显，在发生远处转移的乳腺癌患者中，HER2扩增状态在原发灶和转移灶之间的不一致率高达30.0%10l170且原发灶HER2检测结果阴性，后续HER2检测结果为阳性的患者，在基础治疗方案上增加了抗HER2的靶向治疗后其无病生存期（disease-freesurvival,

7、DFS）显著长于对照组（P0.0001）18o另外，Neratinib的一项11期单臂临床试验19结果显示，从转移性乳腺癌患者CtDNA中检测HER2基因状态，与组织检测结果相比，其灵敏度可达79%,特异度为100%。这不仅说明肿瘤液体活检的必要性，也是肿瘤液体活检测检作为伴随诊断的有力证据。液体活检较传统的组织活检具有良好的依从性、标本易获取、检测周期短、可进行动态监测的优势13O对于组织结果阴性或组织不可得的初治晚期或复发转移乳腺癌患者，推荐在CtDNA中检测基因突变的情况,有助于患者获得更准确的伴随诊断结果,进行动态管理及寻找可能的治疗方案12OHER2基因扩增检测（dPCR法）最新临床

8、研究结果20显示，晚期乳腺癌患者外周血样本dPCR检测结果与同源组织样本IHC联合FISH的检测结果的阳性符合率可达43.75%,阴性符合率为84.38%,总符合率为66.96%。组织检测结果阴性的部分样本中有15.87%的外周血样本检测结果为阳性（表1%将患者分为初诊In期、初诊IV期和复发转移3组，3组患者CtDNAdPCR检测结果与同源组织样本IHC联合FISH检测结果的一致性（表2）:检测灵敏度由初诊HI期受试者的37.93%上升到初诊IV期的41.67%,复发转移受试者的灵敏度最高，为51.61%,表明受试者体内肿瘤负荷情况会影响外周血检测结果，肿瘤负荷越高，外周血检测灵敏度越高。d

9、PCR检测特异度由初诊In期受试者的92.68%降到初诊IV期的85.96%,复发转移受试者的特异度最低，为67.86%o由此可见,由于肿瘤的空间异质性，对于复发转移的患者，如果只选取单一或某些病变组织部位的样本进行检测也许并不能反映患者体内整体的肿瘤基因表达情况,可能会造成片面的诊断结果。专家建议：HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）与组织样本检测金标准（IHC联合FISH）检测对组织样本检测具有同等作用，同样适用于乳腺癌患者组织样本中HER2状态的检测。对于初治晚期（m、IV期）的乳腺癌患者，组织检测阴性或组织样本不可得时，可使用HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）在外周血中进行检

10、测。术后复发或转移乳腺癌患者，同样可使用HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）在外周血中进行检测，检测结果为医师提供参考，为患者寻找可能的治疗方案，避免错失治疗时机。1.2.2 有实时、动态监测乳腺癌患者体内HER2基因状态或药物疗效需求的患者，可使用HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）检测外周血样本中HER2基因状态CtDNA能够反映短时间体内肿瘤负荷的变化，实时、动态监测药物疗效,同时在保证高灵敏度和特异度的同时，能够早于影像学评估病情进展时间，在HER2阳性患者的肿瘤负荷监测、药物疗效监测等方面发挥重要作用5,21-22L多项研究19,22证实，在CtDNA中检测HER2基因状态的

11、可行性，并且在HER2靶向治疗过程中,CtDNA中HER2扩增水平的变化与疗效相关,且早于影像学评估的进展时间150提示HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）对CtDNA的检测结果，评估进展的时间不晚于影像学评估的进展时间。1dPCR检测外周虫徉本结果与卮源组织IHC联合FlSH检测结果的一致性分析Tab.1ConsistencyanalysisbetweentheresultsofperipheralbloodsamplesdetectedbydPCRandtheresultsofhomologoustissueIHCcombinedwithFISHDetectionresultsofgo

12、ldstandardfortissuesampledetectioo(ICHDetecuonrltofdPCR_combinedWithFISH)TotalPositiveNegativePositive422062Negative54106160Total96126222*2不同疾病分期患者数字PCR检测外周包样本结果与同源坦织IHC联合FISH检测结果的一致性分析Tab.2ConsistencyanalysisofperipheralbloodsamplesdetectedbydPCRandhomologoustissueIHCcombinedwithFISHinpatientswithd

13、ifferentdiseasestagesItemNewlvdiagnosedstageHPatIentS(70)NewlydiamosedstageWpatientsg)Patientswithrecurrenceandmetastasis(三59)SenMnVIty3753%(11/29)41.67%(15/36)51.61%(16.31)Specificity92.68%(3841)85.96%(49/57)67.8%(192S)Totalconsistentrate70.00%(4970)68.82；(64/93)59.32%(35/59)Kappa0.3312029600.1927专

14、家建议：HER2基因扩增检测（dPCR法）可用于多线治疗的HER2阳性乳腺癌患者疗效的动态监测，为判断患者能否从靶向治疗中获益提供参考。对于未行HER2靶向治疗的HER2阴性患者，每个随访周期也可使用HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）在外周血中进行检测，通过对CtDNA的监测，尽早发现HER2基因扩增状态，可为患者治疗方案的管理提供参考。1.2.3 适用于其他肿瘤患者抗HER2治疗的检测需求胃癌是全球常见的恶性肿瘤，近年来，分子靶向治疗的兴起为胃癌患者提供了新的治疗策略和方法23,对于HER2阳性的胃癌患者，抗HER2治疗效果显著优于单纯化疗,且安全性好241IHC和FISH是目前检测胃

15、癌患者组织样本中HER2状态的推荐方法23oHER2基因扩增检测（dPCR法）临床研究25中，261例胃癌受试者组织样本dPCR检测结果与组织样本检测金标准（IHC联合FISH脸测的一致性分析结果显示,dPCR检测的灵敏度达96.15%,特异度为94.26%,总体符合率分别为94.64%,提示胃癌患者组织样本HER2基因扩增检测（数字PCR法）与组织样本检测金标准具有同等效果。抗体药物偶联物（antibodydrugconjugate,ADC）型药物DS-8201目前已经被批准用于治疗前期接受过两种或两种以上抗HER2治疗的HER2阳性晚期复发转移的乳腺癌、胃癌和肺癌患者的后线治疗。DS-82

16、01对于HER2阳性的乳腺癌、HER2低表达的乳腺癌、晚期胃癌、HER2表达的结直肠癌、HER2表达/突变的非小细胞肺癌和其他实体瘤等均疗效显著261HER2基因扩增检测（dPCR法）满足相关肿瘤患者的HER2基因状态检测需求以及对DS-8201疗效动态监测的需求。专家建议：对于组织检测阴性或复发转移的胃癌患者，如临床或病理学检查认为有可能因样品预处理过程等原因造成假阴性，可使用HER2基因扩增检测试剂盒（dPCR法）在外周血中进行再次检测。其他晚期多线治疗的肿瘤患者，临床有抗HER2治疗的需求时,亦可使用HER2基因扩增检测试剂匐dPCR法在组织和外周血中进行HER2基因状态的检测。2、HER2基因