中国儿童遗传性表面活性物质功能障碍疾病的诊断与治疗专家共识2023.docx

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1、中国儿童遗传性表面活性物质功能障碍疾病的诊断与治疗专家共识2023摘要遗传性表面活性物质功能障碍疾病是表面活性物质合成和代谢过程中的相关基因变异引起的一组疾病，是儿童间质性肺疾病的重要病因。随着基因测序技术的广泛应用，本病诊断门槛降低，但识别临床线索以及治疗管理的能力仍有待加强。为提高儿科医师对本病的认识，促进早期诊断和规范治疗，改善患儿预后，特组织专家制定本共识。关键词表面活性物质；基因；间质性肺疾病；儿童遗传性表面活性物质功能障碍疾病(geneticdisordersofsurfactantdysfunction,GDSD)是由基因变异引起肺表面活性物质(pulmonarysurfacta

2、nt,PS)功能异常所致的疾病，表现为新生儿呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndromezRDS)和/或儿童间质性肺疾病(interstitiallungdiseaseJLD)0PS由11型肺泡上皮细胞alveolartype11epithelialcells,AT11)合成并分泌到肺泡表面,具有降低肺泡表面张力、防止呼气末肺萎陷的生理作用。在PS合成和代谢途径中，一些重要蛋白的编码基因发生致病性变异,可导致PS的合成和代谢过程受阻，引起GDSD。目前已知与GDSD有关的基因主要有SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2.1、CSF2RA和CSF2RB,分别编码表

3、面活性蛋白(surfactantproteinZSP)B,SP-C、ATP结合盒A家族成分3(ATPbindingcassettesubfamilyAmember3,ABCA3)、甲状腺转录因子(thyroidtranscriptionfactorzTTF)-1以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-CSF)受体o叩亚基。1、病理生理和遗传学机制1.1 PS的合成与代谢PS由重量占90%的磷脂和占10%的蛋白质组成,其中二棕桐酰磷脂酰胆碱以及SP-B.SP-C是PS发挥表面活性作用的重要成分。SP-B

4、与SP-C是小分子疏水性蛋白，通过调节磷脂分子层在液气表面的结构和分布，使PS在肺泡表面扩散形成单层覆膜，从而调节肺泡表面张力。此外还有2种表面活性蛋白，SP-A和SP-D是亲水性蛋白，主要发挥固有免疫和免疫调节的生理功能。PS在ATII细胞内合成。在ATn细胞胞质中的溶酶体来源细胞器-板层小体内,SP-BxSP-C和磷脂组装合成PS1o磷脂的转运依赖于板层小体界膜上的跨膜蛋白ABCA3o板层小体的结构稳定也依赖功能正常的ABCA3和SP-BoSP-BxSP-C和ABCA3的蛋白合成受NKX2.1基因编码的TTF-I调控。通过胞吐作用,AT11细胞将合成的PS分泌到肺泡发挥生理作用。PS的代谢

5、有2种途径,一部分被AT11细胞再摄取和利用，另一部分被肺泡巨噬细胞吞噬和降解。肺泡巨噬细胞的分化成熟需要GM-CSF结合巨噬细胞表面的CSF受体,进一步激活下游信号通路。GM-CSF含量减少或CSF受体缺陷,将导致肺泡巨噬细胞功能异常，PS清除障碍，最终引起脂蛋白在肺泡沉积2o1.2 GDSD的致病基因型和表型特征及其致病机制PS的合成和代谢途径中上述重要蛋白的编码基因发生变异将引起PS功能障碍,导致GDSD。目前已经明确的致病基因主要有SFTPB、SFTPCxABCA3、NKX2.1以及CSF2RA和CSF2RB,基因型和表型特征以及致病机制见表1。SP-A的编码基因SFTPA2变异可引起

6、成人肺纤维化3,在儿童罕见。2、临床表现GDSD的共同表现为足月新生儿或晚期早产儿发生RDS和/或儿童期，甚至成年后起病的ILDo在不同年龄段，以及不同致病基因引起的GDSD,临床表现有所不同。2.1 新生儿期GDSD在新生儿期表现为RDS,主要是足月儿或晚期早产儿发生RDS,偶尔也见于早期早产儿。与早产儿肺发育不成熟引起的RDS不同，GDSD引起的RDS,其严重程度、治疗反应和预后与致病基因类型密切相关。绝大部分的SFTPB变异以及大约60%的ABCA3变异,引起严重新生儿RDS,表面活性物质替代治疗无效，常导致死亡或需要肺移植4o大约40%的ABCA3变异，以及大部分SFTPC.NKX2.

7、1变异引起的RDS,在短期的呼吸支持和表面活性物质替代治疗后可能完全缓解一段时间，直到ILD发病；一些则只有部分缓解，持续咳嗽、气促、低氧血症等慢性呼吸道症状，直到胸部影像证实ILD。NKX2.1变异引起脑-肺-甲状腺综合征，除了RDS,在新生儿期还可以出现喂养困难、肌张力低下、甲状腺功能低下等临床表现或实验室检查异常50根据国外数据，表现为新生儿RDS的GDSD以检出ABCA3变异最常见5o2.2 婴幼儿期GDSD在婴幼儿期主要表现为ILD,即慢性咳嗽、气促、低氧血症，胸部影像出现双肺弥漫性间质性/实质性病变，常伴有生长发育落后。出生后第1年起病的ILD往往与GDSD有关1-2,患儿常有新生

8、儿期RDS病史。婴幼儿期的GDSD以检出SFTPC变异最常见6oSFTPC基因外显率和表现度可变，表型个体差异大，即使致病位点完全相同，临床的轻重和预后也可以不同7-8o根据国外报道，3/4的病例在1岁前起病，超过一半出现慢性呼吸功能不全和生长发育落后，呼吸系统症状还表现为慢性咳嗽和反复呼吸道感染，可出现杵状指/趾，10%的病例可无明显症状90我国SFTPC变异患儿的临床表现同样如此，有文献报道7例患儿中的5例起病年龄1岁，均表现为咳嗽、气促、呼吸困难、低氧血症，伴生长发育落后，其中4例有杵状指/趾10oABCA3变异的临床表现和严重程度与变异位点的类型及其对蛋白表达的影响程度有关。如果2个等

9、位基因都是功能丧失性变异（如无义变异和移码变异），将导致类似SFTPB变异引起致死性RDS;至少1个等位基因是相对温和的变异时（如错义变异）,导致ABCA3功能降低而非完全丧失，多表现为暂时性新生儿RDS和/或儿童ILD,但往往比SFTPC变异的症状更重、治疗反应更差4,11o国内报道的ABCA3变异病例临床表现和严重程度个体间差异大，可表现为轻度呼吸道症状，或经治疗后症状和肺部CT有所改善呈慢性肺病状态12-13,或治疗无反应最终行肺移植14-150具有相同的ABCA3变异位点的不同患者，临床表型严重程度可以不同120NKX2.1变异的典型表现为脑-肺-甲状腺综合征，即肺部症状、甲状腺功能低

10、下以及舞蹈病、共济失调、发育落后和肌张力减退等神经系统症状；一部分NKX2.1变异病例仅累及呼吸系统，临床表现除了ILD,还可表现为反复呼吸道感染、重症感染16-17o在国内报道的4例NKX2.1变异中，诊断年龄从新生儿至15岁，2例足月儿、2例32周早产儿；其中3例新生儿期有RDS,2例ILD存在氧依赖，2例反复肺部感染；4例均有甲状腺功能低下；神经系统表现为头围小，肌张力低下，精神、运动、语言和生长发育落后；2例牙齿发育不良，伴IgG水平下降，这2例为染色体微缺失。对于染色体微缺失引起的脑-肺-甲状腺综合征，可能合并其他基因缺陷的表型，如牙齿发育不良、体液免疫缺陷等18-20o2.3 儿童

11、和青少年期除了小部分SFTPC变异在儿童和青少年期起病以外，这个年龄段的GDSD多为婴幼儿期ILD的延续，表现为慢性肺病持续状态。婴幼儿期的ILD经治疗后，症状不同程度缓解，可无临床症状，或需要长期的抗炎治疗以维持较轻的慢性呼吸道症状，部分患儿可能需要长达数年的吸氧等呼吸支持，甚至最终需要肺移植。即使已无症状，患儿的胸部影像常持续存在双肺弥漫性间质性病变。SFTPC变异患儿胸部影像有逐渐进展为肺纤维化的趋势，临床症状可能在某个阶段再现。ABCA3变异年长儿还可出现漏斗胸等胸廓畸形13oCSF2RA和CSF2RB变异引起遗传性肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosi

12、s,PAP)21-22,轻者可无明显症状，重者进行性呼吸衰竭。国内报道1例3岁3月龄患儿,CSF2RA变异引起PAP,表现为咳嗽、活动耐力下降、呼吸困难，经抗感染、甲泼尼龙抗炎以及丙种球蛋白免疫调节等治疗仍无法拔管撤离呼吸机，经多次全肺灌洗等治疗后有所好转23L2.4 成年期GDSD在成人主要表现为肺纤维化。GDSD是近20多年来新认识的疾病，还缺乏从儿童到成年期的长期随访资料。但在GDSD患儿的家系调查中,一些检出SFTPUNKX2.1变异的成人，临床或胸部影像主要为肺纤维化。近年也在成人特发性肺纤维化中检出GDSD致病基因24-260因此，GDSD患儿随病程延长会由慢性肺病向肺纤维化进展。

13、3、辅助检查主要基于RDS或ILD的临床表现和胸部CT影像,通过基因检测明确诊断GDSDo肺组织病理学用于基因检测不能明确诊断，或病情进展快急需获得诊断依据的患者。支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)检查常用于排除感染等其他导致弥漫性肺病的病因以及辅助诊断PAP;肺功能主要用于疾病的随访监测；心脏彩超用于评估有无肺动脉高压。以下主要介绍胸部CT、基因检测和肺组织病理特征。3.1 胸部影像高分辨率CT(high-resolutioncomputedtomography,HRCT)对发现肺间质性病变的敏感性高,GDSD的胸部HRCT常见表现为肺实质弥漫

14、性磨玻璃影以及小叶内间质和小叶间隔增厚、网格影、囊泡影等间质性病变。在病程早期，以肺磨玻璃影常见；抗炎治疗后症状改善，磨玻璃影逐渐吸收，但随着病程推移小叶间隔增厚、网格影和囊泡影等间质性病变更加明显，最终可能出现肺纤维化7,27-29oABCA3变异患者随访过程中可能出现漏斗胸13,30oCSF2RA和CSF2RB变异引起的PAP,典型肺部CT影像为铺路石征，即在磨玻璃影的背景上，叠加小叶内间质和小叶间隔增厚等间质病变。不同基因型GDSD的胸部CT见图AGDSD的胸部CT影像有共同特征，通过CT表现难以区分不同基因型)o3.2 基因检测GDSD是单基因病,基因检测是首选诊断方法31O新一代测序

15、(next-generationsequencing,NGS)已广泛应用，目前临床常选择全外显子测序；根据对拟诊疾病的把握度也可选择特定疾病的基因靶向测序(genepanel);全基因组测序可获得包括内含子在内更全面的遗传信息，但解读报告的难度也随之增加。由于NGS检测费用较高，目前临床常选择对先证者进行NGS检测，如检出可疑致病位点，再对家系3人(患儿和父母)的样本进行一代测序验证。如有条件对家系3人都进行NGS检测，更有利于数据分析和致病位点的判定。GDSD的致病基因、常见变异位点等遗传信息见表1。基因报告一般参照美国医学遗传学与基因组学学会(AmeriCanCollegeofMedica

16、lGeneticsandGenomics,ACMG)指南32对检测结果进行解读，变异位点的临床意义评级有致病、可能致病、临床意义不明确、可能良性、良性5种情况。检出致病的变异位点，具有诊断意义。可能致病代表这个变异有90%99%的可能性导致蛋白功能异常。检出可能致病的变异位点,结合符合GDSD的临床表现可建立诊断。Clinvar数据库收录的、根据ACMG指南评级为致病和可能致病的GDSD单核甘酸变异位点见附录Ao如报告未检出有关的变异位点，还需要注意拷贝数变异、内含子变异等常规全外显子测序可能遗漏的情况，进一步与基因测序公司技术人员深入沟通或转诊至遗传咨询门诊。3.3 肺活检和组织病理学基因测序只能检出60%75%的GDSD33,基因检测结果阴性或病情快速进展来不及等待基因测序结果的患者，仍需要肺活检和组织病理学检查。首选经胸腔镜肺活