2024治疗诱发的糖尿病神经病变的诊断和治疗.docx
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1、2024治疗诱发的糖尿病神经病变的诊断和治疗摘要治疗诱发的糖尿病神经病变(TIND)常在应用胰岛素快速纠正高血糖不久后发生,且患者往往有血糖控制不良的病史,其特征为急性严重的肢体远端疼痛、周围神经纤维损伤和自主神经功能障碍。TIND呈现出一种独特的急性的神经性疼痛,是一种可逆性疾病,经过治疗后患者的疼痛通常会改善但是报道较少阻碍了对TIND的及时诊断和有效治疗。该文对TIND的机制、临床表现、危险因素、诊断、治疗和预后进行阐述,为临床提供参考。胰岛素神经炎或治疗诱发的糖尿病神经病变(treatment-inducedneuropathyofdiabeteszTIND)常在应用胰岛素快速纠正高血
2、糖不久后发生,且患者往往有血糖控制不良的病史,其特征为急性严重的肢体远端疼痛、周围神经纤维损伤和自主神经功能障碍。TIND曾被认为是一种少见的糖尿病并发症近年来有关TIND的报道不断增加但根据GibbonS和FreemaM15年间对954例糖尿病神经病变患者的回顾性研究发现,TIND的发病率高达10.9%。TIND呈现出一种独特的急性的神经性疼痛,是一种可逆性疾病,经过治疗后患者的疼痛通常会改善,但是报道较少,阻碍了对TlND的及时诊断和有效治疗。我们对TIND的机制、诊疗思路进行阐述,旨在为临床提供参考。一、TIND概述(一)名称的演变1933Caravati2报道了首例胰岛素神经炎,该糖尿
3、病患者在进行胰岛素治疗后,出现了手足烧灼样疼痛、感觉异常等急性发作的症状,Caravati称之为胰岛素神经炎。1996年Jesfaye等3推荐使用快速血糖控制引起的急性痛性神经病变一词,因为胰岛素神经炎是一种主要累及细纤维的急性神经病变,而不是一种炎性疾病。2010年Gibbons和Freeman4研究发现,TIND可能在胰岛素、口服降糖药甚至严格饮食的情况下发生,建议更名为糖尿病治疗所致神经病变。我们检索到2012至2023年国内有关TIND的文献共14篇5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,其中关于TlND的病例报道共16例IoJI,12,13,14,1
4、5,16,17,180至今,国内多数文献中,仍沿用胰岛素神经炎一词,我们根据最新研究理念,本文中采用TIND这一名词。(二)机制与假设TIND的病理生理机制目前尚不明确,有多种理论和假说。1 .低血糖:即使患者无低血糖发作,血糖骤降会使神经微血管处于相对低血糖状态。突然的葡萄糖剥夺会造成细胞凋亡19,反复的低血糖造成微血管神经元损伤20o外周神经变性呈现出对无髓鞘和轻度有髓鞘神经纤维的弥漫性损伤,并表现出表皮内神经纤维减少4o2 .神经血管改变导致疼痛:造成TIND神经疼痛的原因和机制有两种猜想,包括:(1)动静脉分流学说:Tesfay等3对5例TIND患者完善腓肠神经荧光素血管造影,发现神经
5、外膜血管增生和小血管动静脉分流,他们提出,由此产生的血管窃取效应造成神经了局部缺血,从而产生神经性疼痛。(2)神经再生学说:即良好的葡萄糖控制机制或胰岛素本身可能促进轴突再生,从而引起疼痛感觉。LIeWeIyn等21报道了1例TIND患者的腓肠神经活检,观察到无髓鞘神经纤维显著的再生活动,他们认为神经再生可能是神经病变的重要原因,并提出正常血糖状态促进受损轴突的再生,疼痛可能是再生轴突芽中异位产生的脉冲所致。3 .胰岛素:随着胰岛素的广泛应用,关于胰岛素生理作用的研究也不断深入,或能解释使用胰岛素进行治疗时出现的相应症状。糖尿病神经病变动物模型的周围神经存在于一个缺血、缺氧及神经内膜水肿的微环
6、境。对于糖尿病小鼠的实验研究发现,应用胰岛素会损害组织氧合,治疗水平的胰岛素会导致显著的神经内缺氧效应,静脉注射胰岛素会导致周围神经结构和功能的短暂恶化22o关于胰岛素对神经元的影响,胰岛素可能诱导处于低血糖的末梢神经发生自噬,自噬与轴突的脱除和再生有关,可能在新轴突的存活中发挥作用23L而在体外研究糖尿病神经病变神经元的轴突延伸和髓鞘形成时发现,高血糖可减弱雪旺细胞的增殖和成熟,诱导细胞凋亡,并损害感觉和运动神经元的神经突延伸,加入胰岛素后,这种受损的神经突延伸和髓鞘形成被逆转3o从细胞因子途径推断出的其他机制也被提出。NiCodemUS等22在2型糖尿病(type2diabetesmell
7、ituszT2DM)小鼠的模型中诱导了急性神经痛,认为胰岛素诱导的急性神经痛与血糖水平无关,也可以通过胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGFl)来诱导,并通过蛋白激酶B的抑制剂来预防,证明胰岛素/IGF1信号通路的激活可能在胰岛素诱导的神经性疼痛中起主要作用。其他研究涉及各种信号通路,包括促炎细胞因子的参与,产生自由基的氧化应激和由此产生的线粒体和DNA功能障碍,以及溶酶体降解导致的自噬24此外,实验性低血糖相关促炎细胞因子(包括白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子)的增加,都与疼痛性神经病有关。4 .免疫学说:神经病变与免疫机制相关,TIND对
8、胰岛素具有免疫反应。Wilson等25认为1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)患者的胰岛素相关抗体介导了TIND的发生,急性神经血管功能不足和代谢不平衡可能是TIND的病理机制之一。二、临床诊疗思路(一)临床症状TIND发生在血糖控制不良而后快速控制血糖的糖尿病患者,主要集中在中青年,尤其是TlDM患者。主要的表现为神经痛和自主神经功能障碍症状,或两者兼有。1 .疼痛:疼痛多发生在快速降糖后28周内,呈急性或亚急性发作,表现为四肢末梢的烧灼样或撕裂样痛,下肢多于上肢,夜间加重,可伴痛觉过敏,甚至导致患者不能行走。疼痛的范围可扩展至全身,目前国内已有表现为腹痛、胸背
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