【医药健康】不依赖于DNA序列的遗传现象表观遗传学Epigenetics.ppt

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1、表观遗传学Epigenetics不依赖于DNA序列的遗传现象n克隆动物未老先衰n同卵双生的双胞胎虽然具有相同的DNA序列,却存在表型的差异和疾病易感性的差异n组织特异性基因的表达n复杂疾病的发生n单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是片面的,往往事倍功半,对于某些疾病甚至可能永远找不到答案。n随着对实验动物特别是克隆动物生物学性状的了解以及人们对众多疾病的深入研究,科学家发现,除了基因组DNA外,还有基因组之外的大量遗传学信息调控着基因的表达,表观遗传学(epigenetics)应运而生。n表观遗传是指在没有DNA序列变化的基础上,基因表达状态的可遗传性的改变。n表观遗传学是研究基因组DNA序

2、列未发生变化、而基因表达及基因功能的诱导和维持却发生可遗传变化的科学。n表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象,为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。n从现在的研究情况来看,表观遗传学变化主要集中在三大方面:nDNA甲基化修饰n组蛋白修饰n非编码RNA的调控作用。n这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象,而且它们还相互作用,共同决定复杂的生物学过程。n因此,表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。DNA甲基化nDNA甲基化是指在甲基化酶的作用下,将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。nD

3、NA甲基化修饰决定基因表达的模式,即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。nDNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶DNMT1S-腺苷腺苷甲硫氨甲硫氨酸酸SAM胞嘧啶胞嘧啶5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶n在结构基因的调控区段,CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。nCpG岛是CG二核苷酸含量大于50的区域。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。nCpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。n当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后,尽管基因序列没有发生改变,但基因不能启动转录,也就不能发挥功能,

4、导致生物表型的改变。nDNA甲基化抑制基因表达nDNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来n肿瘤细胞的甲基化特点n总体甲基化水平低n局部甲基化水平高,即抑癌基因的甲基化水平高n基因组印记与DNA甲基化密切相关1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS),患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。n1968年Angelman综合征(Angelman Syndrome,AS),共济失调、智力低下和失语。母源染色体15q11-13区段缺失nPWS和AS综合症表明,父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的

5、影响,这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。n有些基因的功能受到双亲基因组的影响,即来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰,打上了来源基因组的印记,使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。n基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默,另一个亲本等位基因保持单等位基因活性(monoallelic activity)。n在PWS和AS患者中发现,微小染色体缺失集中的区域有成簇排列的富含CpG岛的基因表达调控元件,称为印迹中心(imprinting centers,ICs)。在父源和母源染色体上,这些调控元件的CpG

6、岛呈现甲基化型的明显差异。Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状,并有儿童期肿瘤易患倾向。nBWS起源于染色体11p15.5区段的多种能造成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传学调节机制异常。n在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的印迹基因,其中有些呈父源等位基因表达模式,另一些呈母源等位基因表达模式,这些基因分属两个印迹域(imprinted domain),它们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区(impriting control regions,ICR)。启动子启动子(P)、差异甲基化区、差异甲基化区(DMR1)、

7、锌指蛋白、锌指蛋白(CTCF)和增强子和增强子(E)对对Igf2和和H19的交互易换式印迹调节模式示意图的交互易换式印迹调节模式示意图(为非甲基化为非甲基化CpG岛岛,为甲基化为甲基化CpG岛岛)。母源母源PDMR1EIgf2CTCFH19父源父源E第一印迹调控区第一印迹调控区n涉及到不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。印迹基因的印迹基因的DNADNA甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立原始性细胞原始性细胞(2n)合子合子(2n)配子配子(n)n基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰,这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印迹中

8、心来协调。n印迹中心直接介导了印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递,并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个,而使另一个沉默。n研究表明,在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。n迄今已发现的印迹基因已有150余个,大多成簇排列,其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚,然而几乎都与DNA甲基化型的异常相关联。Cover LegendJust as the discovery of the Rosetta Stone in 1799 by Napoleons troops enabled Egytian hieroglyph

9、ics to be deciphered,mathematical bioinformatic techniques have allowed the imprint status of a gene to be predicted from cis-acting genomic motifs.This resulted in the genome-wide identification of genes in the human with high probability of being imprinted,and permitted the identification of candi

10、date imprinted genes for complex human disorders where parent-of-origin inheritance is involved.Cover design by James V.Jirtle(Webwiz Design)组蛋白修饰n基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和启动子区处于低甲基化状态外,还需要具备另外一个表观遗传学条件,即组蛋白修饰处于激活状态。n组蛋白对特定氨基酸的修饰可以间接提供某些蛋白的识别信息,然后通过蛋白质和染色质的相互作用改变染色质的结构,从而调控基因的表达。公元11年（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65i

11、o肠癌.f2tr肺癌65ff）(西汉王莽新朝三年)，是中国古老的实证医学萌芽。由于儒、释、道三教合流所形成的中国文化格局，“重道轻器”（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）衍生出的务虚倾向，重体悟而疏实证，必然缺少逻辑推理，致使中国的实证医学成就在日后难以与西方医学同日而语。古埃及医师运用念咒、画符和草药治病，前二者就是巫医。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）西医在古希腊时期就开始医巫分家，亚里士多德曾详细描述了动物的内脏和器官，古希腊医学最高成就的代表人物希波克拉底将唯物主义哲学运用于医学之中，在论圣病中说：“被人们称为神圣的疾病(指癫痫和一些精神患者)

12、，在我看来一点也不比其他病症更神、更圣，与其他任何疾病一样起源于自然的原因。只因这些病症状奇异，而人们对它们又一无所知，充满疑惑，故而将其原因和性质归之于神灵。”亚里士多德所创立的唯物主义医学体系，加快了医学科学化的进程；（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）非凡（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）的事件都集中发生在这个时期。并且是独立地发生在中国、印度和西方”。这一阶段，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）是东、西方哲学、科学、文化发展的重要时期。此时诸子蜂起，儒家、墨家

13、、道家、法家学派林立，形成了空前绝后的学术繁荣局面，对中华文化的发展起了奠基作用；处在古典希腊文明的开创时期，（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）出现了德谟克利特、费底亚斯、阿基米德、苏格拉底等哲人和智者。在东、西方科学和文化昌明的大背景下，（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）黄帝内经和希波克拉底全集代表着中、西两座医学的峰巅之作便自然而然的诞生了。内经的问世，标志着中医学已从简单的临床经验积累，升华到系统的理论总结。关于希波克拉底全集，意大利著名医史学家卡斯蒂格略尼认为：“是自然科学几乎（df高血压958心脏病983u6

14、糖尿病87fr）没有萌芽的时代，在医术上具有先进性的最宝贵的代表文献。希波克拉底学派的医学虽然在解剖学、生理学、病理学的知识上有缺陷，虽然只是很少而粗略地研究过动物，但是它主要是建立在临床实验和哲学推理的基础上，终能使医学提高到难以超过的高度。这是历史上最有意义的现象之一，并可能是最重要的，因为（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）它说明通过经验，（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）实际观察和正确的推理，可以得到极有价值的宝贵材料，他的确解决了医学历史上具有决定性倾向的开端。”比较黄帝内经和希波克拉底全集，二者的理论建构有诸多相似之处

15、：废巫存医、整体观念、调节平衡、哲学思辩、临床实践。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）其中黄帝内经（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）强调以五脏为中心的整体观，从外测内，可以不依赖解剖形态学而照样诊治疾病。其理论体系是自洽的，难以突破；希波克拉底全集虽然没有系统的解剖学和生理学等基础知识，但却强调具体的解剖结构，为医学的实证开了先河。这些差异为中、西医学的日后分向而行埋下了伏笔。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）医学教材东、西方文化历史背景是中、西医学形成、发展的土壤。公元2世纪东、西方的两位医学巨匠张仲景和盖伦，（df高血压9

16、58心脏病983u6糖尿病87fr）传承了不同的学术思想，创建了迥异的医学范式，发展和完善了不同的理论体系，使中、西医学各自走向了两条完全不同的发展道路。（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）在汉代医学家张仲景所著述的伤寒杂病论之前，就有内经、难经、本草经等古典医药典籍。张仲景总结了汉代以前的医学成就，继承了内经等基本理论和丰富的医药知识，结合自己的临床实践，写成了伤寒杂病论。其贡献在于确立了中医学辨证论治的理论体系，为后世中医临床医学的发展，奠定了坚实的基础。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）在西方，盖伦的一生生活在罗马帝国时安东尼父子的执政期。彼时，罗马帝国的繁荣，为盖伦的医学成就、以及西方医学的（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）昌盛，提供了可靠的政治、经济（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）、科技和文化保证。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）盖伦继承希波克拉底的学术思想，著述200余部著作，现存的83部著作中，内容涉及解剖、生理、病理、卫生、药物、希波克拉