哮喘治疗进展.ppt

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1、哮喘治疗进展哮喘治疗进展以以哮喘气道炎症哮喘气道炎症为靶向：为靶向：目前和未来的治疗方法目前和未来的治疗方法 支气管哮喘支气管哮喘 l哮喘是一种气道慢性炎症性疾病哮喘是一种气道慢性炎症性疾病l许多细胞和细胞组分起重要作用许多细胞和细胞组分起重要作用l气道反应性增加，从而导致反复发作的喘鸣、呼吸困气道反应性增加，从而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现。难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现。l有广泛的但可变的气道阻塞，可以自行或经治疗后缓有广泛的但可变的气道阻塞，可以自行或经治疗后缓解解l 气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础l

2、气道炎症存在于哮喘的所有时段气道炎症存在于哮喘的所有时段l 炎症是症状和气道高反应性的基础炎症是症状和气道高反应性的基础l 哮喘将通过抑制炎症而得到控制哮喘将通过抑制炎症而得到控制哮喘是一种炎症性疾病哮喘是一种炎症性疾病l哮喘患者的气道炎症涉及到多个成分，并由哮喘患者的气道炎症涉及到多个成分，并由许多细胞类型所引发，尤其是肥大细胞、嗜许多细胞类型所引发，尤其是肥大细胞、嗜酸细胞、酸细胞、CD4+淋巴细胞。这些细胞的活化导淋巴细胞。这些细胞的活化导致促炎介质和细胞因子的释放，反过来引起致促炎介质和细胞因子的释放，反过来引起血管渗出、气道平滑肌收缩、炎性细胞浸润、血管渗出、气道平滑肌收缩、炎性细胞

3、浸润、黏液高分泌、气道高反应性（黏液高分泌、气道高反应性（AHR），最终），最终引起气道重塑。引起气道重塑。IgE 介导的变态反应发病机制介导的变态反应发病机制抗炎治疗是长期哮喘管理的中心抗炎治疗是长期哮喘管理的中心100%年年改善的比例改善的比例天天周周月月无夜间症状无夜间症状清晨清晨PEF FEV1气道高气道高反应性反应性(AHR)无需急救使用无需急救使用SABAWoolcock.ERS 2000 I 期期 II 期期 SRD-2008-SS-04-0069抗炎治疗是长期哮喘管理的中心抗炎治疗是长期哮喘管理的中心 抗炎治疗是长期哮喘管理的中心，与基于症状，肺功能抗炎治疗是长期哮喘管理的中心

4、，与基于症状，肺功能的常规策略相比，使气道炎症标志物正常化（如痰液嗜的常规策略相比，使气道炎症标志物正常化（如痰液嗜酸细胞、酸细胞、AHR）的治疗策略具有较好的效果。临床实践）的治疗策略具有较好的效果。临床实践指南推荐指南推荐吸入皮质类固醇激素（吸入皮质类固醇激素（ICS）作为患有持续哮）作为患有持续哮喘的儿童和成人患者首选的抗炎治疗喘的儿童和成人患者首选的抗炎治疗。然而仍有部分患。然而仍有部分患者不能通过单用者不能通过单用ICS治疗而获得哮喘症状和气道炎症控治疗而获得哮喘症状和气道炎症控制，这就制，这就必须采用联合治疗必须采用联合治疗通常是长效通常是长效 2激动剂激动剂（LABA）或白三烯调

5、节剂）或白三烯调节剂。但是，。但是，25%以上的采用联以上的采用联合治疗的患者仍然控制不充分，并有急性加重的高危性。合治疗的患者仍然控制不充分，并有急性加重的高危性。目前哮喘治疗药物：目前哮喘治疗药物：关注抗炎效应关注抗炎效应 中心中心基于哮喘临床控制的哮喘治疗基于哮喘临床控制的哮喘治疗为达到哮喘控制的治疗方案哮喘教育哮喘教育环境因素控制环境因素控制按需使用速按需使用速效效2 激动剂激动剂 按需使用速效按需使用速效2激动剂激动剂 控制控制治疗方案治疗方案选择选择1种种选择选择1种种增加增加1种种 或或1种以上种以上增加增加1种种 或或1种以上种以上低剂量低剂量ICS低剂量低剂量ICS长效长效2

6、激动剂激动剂中高剂量中高剂量ICS长效长效2激动剂激动剂口服糖皮质激素口服糖皮质激素（最低剂量）（最低剂量）白三烯调节白三烯调节剂剂中高剂量中高剂量ICS 白三烯调节剂白三烯调节剂抗抗IgE治疗治疗低剂量低剂量ICS白三烯调节剂白三烯调节剂缓释茶碱缓释茶碱低剂量低剂量ICS缓释茶碱缓释茶碱 糖皮质激素治疗哮喘作用机制糖皮质激素治疗哮喘作用机制l干扰花生四烯酸代谢；干扰花生四烯酸代谢；l减少白三烯和前列腺素的合成；减少白三烯和前列腺素的合成；l抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；l抑制细胞因子的合成；抑制细胞因子的合成；l减少微血管渗漏；减少微血管渗漏；l增加细胞膜上增加

7、细胞膜上2 2受体的合成。受体的合成。正常人正常人哮喘哮喘lICS是持续哮喘患者治疗的基石，在细胞核内，糖是持续哮喘患者治疗的基石，在细胞核内，糖皮质激素受体作为转录调节因子发挥着抑制炎性基皮质激素受体作为转录调节因子发挥着抑制炎性基因表达的作用因表达的作用.对于哮喘患者，对于哮喘患者，ICS降低气道炎症标降低气道炎症标志物的水平，但是治疗一旦中断这些效应就可消失。志物的水平，但是治疗一旦中断这些效应就可消失。lICS减少气管内炎性细胞的渗入。减少气管内炎性细胞的渗入。ICS也可减少上皮也可减少上皮下胶原沉积和基底膜厚度，表明其可以控制气道重下胶原沉积和基底膜厚度，表明其可以控制气道重塑的程度

8、。塑的程度。l指南推荐指南推荐对中重度哮喘患者采用对中重度哮喘患者采用ICS治疗联合治疗联合LABA。LABA主要作用是舒张支气管，也能抑制主要作用是舒张支气管，也能抑制肥大细胞的介质释放和血浆渗出。肥大细胞的介质释放和血浆渗出。LABA加强糖皮加强糖皮质激素受体的核转移，且有力抑制炎性介质的释质激素受体的核转移，且有力抑制炎性介质的释放。放。ICS增加增加 2肾上腺受体表达以拮抗长期肾上腺受体表达以拮抗长期LABA治疗相关的潜在受体下调机制。治疗相关的潜在受体下调机制。通常通常ICS治疗联合治疗联合LABA比增加比增加ICS剂量更有疗效剂量更有疗效：可是目前围绕：可是目前围绕LABA的的安全

9、性安全性存在争论。存在争论。2-受体受体 激素对2-受体的作用 激素受体激素受体激素抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用2-受体激动剂支气管扩张作用Barnes 2001激素与激素与 2 2受体激动剂之间的相互作用受体激动剂之间的相互作用Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制：协同互补机制：吸入糖皮质激素对吸入糖皮质激素对2受体的作用受体的作用w吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体w活化的糖皮质激素受体复合物移位(translocation)进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时

10、也诱导2受体的转录，对抗炎症诱导的2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制：协同互补机制：2受体激动剂对糖皮质激素受体的作受体激动剂对糖皮质激素受体的作用用w绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中w长效2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活w长效2受体激动剂增加糖皮质激素受体核位w长效2受体激动剂延长糖皮质激素受体核内停留时间 ICS治疗联合白三烯调节剂可代替治疗联合白三烯调节剂可代替ICS治治疗联合疗联合LABA。阻断白三烯（即脂质促炎。阻断白三烯（即脂质促炎介质介质)，可促进气

11、道平滑肌收缩、血管渗，可促进气道平滑肌收缩、血管渗出、炎症细胞聚集、黏液分泌、出、炎症细胞聚集、黏液分泌、AHR,白白三烯调节剂有轻度舒张支气管和抗炎效应三烯调节剂有轻度舒张支气管和抗炎效应。基于临床资料，孟鲁司特被推荐代替低剂基于临床资料，孟鲁司特被推荐代替低剂量量ICS用于年龄用于年龄 1岁轻度持续哮喘患者。岁轻度持续哮喘患者。虽然白三烯调节剂在许多患者中有效，但虽然白三烯调节剂在许多患者中有效，但相当一部分人群几乎无效并需要其他的抗相当一部分人群几乎无效并需要其他的抗炎药物。作为辅助治疗，炎药物。作为辅助治疗，孟鲁司特或低剂孟鲁司特或低剂量茶碱两者都不能有助于降低哮喘控制不量茶碱两者都不

12、能有助于降低哮喘控制不良的比率。良的比率。茶碱在过去茶碱在过去60年中一直用于哮喘的治疗。对于控年中一直用于哮喘的治疗。对于控制不良的轻中度哮喘患者，茶碱可以缓解其症状。制不良的轻中度哮喘患者，茶碱可以缓解其症状。对于重度哮喘患者，茶碱治疗能够改善即使高剂对于重度哮喘患者，茶碱治疗能够改善即使高剂量量ICS治疗也未能控制症状的患者的临床结果，即治疗也未能控制症状的患者的临床结果，即使继续应用高剂量使继续应用高剂量ICS或口服激素，茶碱的突然撤或口服激素，茶碱的突然撤药能够使症状恶化。对于哮喘控制欠佳的患者药能够使症状恶化。对于哮喘控制欠佳的患者,考考虑到药效和药物相关不良事件虑到药效和药物相关

13、不良事件,指南推荐增加指南推荐增加ICS剂量并联合剂量并联合LABA优于采用茶碱作为联合辅助治优于采用茶碱作为联合辅助治疗疗。问题问题 以气道炎症为靶向：以气道炎症为靶向：未能满足的需求未能满足的需求 即便采用大剂量的吸入激素和联合其他药即便采用大剂量的吸入激素和联合其他药物，并不是所有的哮喘患者都能通过物，并不是所有的哮喘患者都能通过ICS治疗获得哮喘良好控制。有些患者吸入中治疗获得哮喘良好控制。有些患者吸入中等至大量的等至大量的ICS，其肺功能和，其肺功能和AHR却几乎却几乎没有改善：而有些患者对此反应良好。没有改善：而有些患者对此反应良好。基基因因素可能影响着对因因素可能影响着对ICS的

14、反应的反应。治疗抵抗型哮喘有如下两种炎性亚型：治疗抵抗型哮喘有如下两种炎性亚型：(1)嗜酸细胞型嗜酸细胞型，与增加的，与增加的T淋巴细胞、肥大淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞有关；细胞、巨噬细胞、中性粒细胞有关；(2)中性中性粒细胞型粒细胞型，嗜酸细胞极少，其他炎性细胞水，嗜酸细胞极少，其他炎性细胞水平正常。治疗抵抗型哮喘与组织损伤加重和平正常。治疗抵抗型哮喘与组织损伤加重和组织重塑的证据有关。嗜酸细胞型有明显的组织重塑的证据有关。嗜酸细胞型有明显的基底膜增厚，基底膜厚度与嗜酸型细胞计数基底膜增厚，基底膜厚度与嗜酸型细胞计数相关；两种亚型之间在肺功能方面稍有差异。相关；两种亚型之间在肺

15、功能方面稍有差异。治疗治疗 抵抗型哮喘抵抗型哮喘:对于尽管大剂量对于尽管大剂量ICS或口服泼或口服泼尼松，仍然痰中持续嗜酸细胞尼松，仍然痰中持续嗜酸细胞的重度哮的重度哮喘患者，应用大剂量曲安奈德肌内注射，喘患者，应用大剂量曲安奈德肌内注射，可导致痰中嗜酸细胞近乎完全消失和可导致痰中嗜酸细胞近乎完全消失和FEV1改善，表明短期系统性使用激素可能会重改善，表明短期系统性使用激素可能会重新调节激素受体的功能，并克服相对的激新调节激素受体的功能，并克服相对的激素抵抗。素抵抗。替代治疗替代治疗 替代治疗对抵抗性哮喘患者的疗效，包替代治疗对抵抗性哮喘患者的疗效，包括甲氨蝶呤、环孢素、金制剂和醋竹桃括甲氨蝶

16、呤、环孢素、金制剂和醋竹桃霉素。尽管这些药物可能改善部分患者霉素。尽管这些药物可能改善部分患者的症状、减少激素需求，但是由于疗效的症状、减少激素需求，但是由于疗效有限或担心严重的毒副作用，这些药物有限或担心严重的毒副作用，这些药物还没有得到广泛使用。还没有得到广泛使用。新的抗炎药物新的抗炎药物 以哮喘发病机制中以哮喘发病机制中IgE为靶向为靶向l多数哮喘患者被认为是由多数哮喘患者被认为是由IgE介导并以过敏介导并以过敏原为基础的疾病。原为基础的疾病。l血清总血清总IgE水平和哮喘症状、水平和哮喘症状、AHR具有很强具有很强的相关性。升高的的相关性。升高的IgE水平也与对常见过敏水平也与对常见过敏原的早期皮肤试验反应性具有相关性，表明原的早期皮肤试验反应性具有相关性，表明发育免疫系统的一个常见缺陷，导致发育免疫系统的一个常见缺陷，导致IgE产产生、早期过敏原致敏、以及最终的哮喘。生、早期过敏原致敏、以及最终的哮喘。lOmalizumab是一个重组的人源化单克隆是一个重组的人源化单克隆抗体，推荐用于治疗有皮肤试验阳性或对抗体，推荐用于治疗有皮肤试验阳性或对长年气体过敏原体外反应阳性、长年气