5第五章 主要组织相容性抗原.ppt.ppt

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1、第五章第五章 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。供者（供者（donordonor）：）：提供移植物（graft,transpant）的个体受者（受者（recipientrecipient）：）：接受移植物者。Transplantation（移植）（移植）自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植器官和组织移植的一般规律器官和组织移植的一般规律无血缘关系成员之间的组织或器官移植（同种异型移植，无血缘关系成员之间的组织或器官移植（同种异型移植，allotransplantationallotransplantation）一般

2、难以成功。）一般难以成功。来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落。此后如果再次来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落。此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。自体移植物（自体移植物（autograftautograft）成活率可达）成活率可达100%100%。遗传基因相同的成员。遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物。（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互

3、相接受移植物。首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天组织相容性受遗传基因控制；组织相容性基因（MHC）为多态性基因，其所编码的同种异型抗原（主要组织相容性抗原）诱导移植排斥反应；关于MHC基因及其编码分子的研究揭开了免疫应答理论的新篇章。基本内容v概述概述vMHC复合体的基因结构复合体的基因结构vMHC复合体的遗传特点复合体的遗传特点vMHC分子结构及其分布分子结构及其分布vMHC分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vMHC的生物学功能的生物学功能vMHC与医学与医学一、概述v20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。v代表个体

4、特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。v机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHC分子）。基本概念：vMHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群免疫应答的一组紧密连锁的基因群v小鼠的MHC：H-2v人的MHC：HLAv概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原小鼠的MHC：H-2复合体v位于小鼠的第17对染色体v由类、类、类基因组成v类和类

5、基因参与免疫应答的遗传调控v类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子v通常所说为MHC类和MHC类基因人的MHC：HLA复合体vHLA（human leukocyte antigen):最初在人的白细胞上发现的vHLA：即人类白细胞抗原即人类白细胞抗原，是人的是人的MHC，位，位于第于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控 vHLA基因复合体位于人6p21.31v由HLA 类、类、类基因组成vHLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）vHLAII类基因在复合体

6、中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成vHLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因二、HLA复合体的基因结构（一）HLA 类基因v经典的HLA 类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控v非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控vMHC 类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因（二）HLA II类基因v经典的HLA II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控v抗原加工相关基因：HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO：HLA-

7、DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因参与内源性抗原的加工参与内源性抗原的加工vTAP（transporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运vLMP（low molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工（三）HLA 类基因v中央区基因：位于HLA 类和 类基因之间v补体基因和炎症相关基因三、HLA复合体的遗传特征v从遗传水平上调控免疫应答功能v单元型遗传单元型遗传v共显性遗传共显性遗传v多态性多态性v连

8、锁不平衡连锁不平衡单元型遗传（单元型遗传（haplotypes)v单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合。vHLA单元型作为一个单位遗传给下一代。v基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。vHLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志共显性遗传共显性遗传vHLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子v位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。v每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上多态性现象（多态性现象（polymorphism）v多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。v一般认为，HLA复合体

9、通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。连锁不平衡（连锁不平衡（linkage disequilibrium)v由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。v某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。2001 免疫学信息网 http:/四、HLA分子的结构及其分布vHLA 类分子类分子vHLA 类分子类分子（一）（一）HLA 类分子类分子vHLA-I类分子由类分子由链和链和2m非共价结合组成非共价结合组成v分为胞外区、跨膜区和胞内区

10、分为胞外区、跨膜区和胞内区v链的胞外区有链的胞外区有1、2、3三个结构域三个结构域v1 和和2组成肽结合区（结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）v3和和2m组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区v3和和T细胞表面的细胞表面的CD8分子结合分子结合抗原结合槽抗原结合槽（antigen binding cleft)v由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区v结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+T T细胞细胞v由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成v两端呈封闭状态两端呈封闭状态v容纳容纳8 81111个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗

11、原肽分布特点分布特点：v膜型：膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达v可溶性形式：可溶性形式：血清、尿液等（二）（二）HLA 类分子类分子vHLA-IIHLA-II类分子由类分子由链和链和链组成的异源二聚体链组成的异源二聚体（糖蛋白）（糖蛋白）v分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区v胞外区各有两个结构域（胞外区各有两个结构域（1/21/2、1/21/2）v1 1 和和11组成肽结合区（结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）v22和和22组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区v22和和T T细胞表面的细胞表面的C

12、D4CD4分子结合分子结合抗原结合槽（抗原结合槽（antigen binding cleft)v1 1 和和11结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区v结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4CD4+T T细胞细胞v由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成v两端呈开放结构两端呈开放结构v容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽分布特点分布特点：v主要分布于主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化细胞、胸腺上皮细胞和活化的的T细胞表面细胞表面HLA I 和HLAII类分子结构比较v肽链v结构域v抗原结合槽v与T细胞CD分子结合v递呈抗原v分

13、布五、五、HLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vHLA分子结构上的差异主要集中于分子结构上的差异主要集中于MHC分子分子的肽结合槽的肽结合槽v特定的特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽的不同抗原肽v锚定位：抗原肽上能和锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽分子抗原结合槽相互作用的特定位点相互作用的特定位点v锚定残基锚定残基抗原肽与抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序分子相互作用的共同基序v锚定残基相同的抗原肽可以与同一种锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分分子结合子结合v共同基序：一种共同基序：一种HLA分子所能结合的不同抗分子所

14、能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基v一种型别的一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异分子可以结合多种不同特异性的抗原肽性的抗原肽HLA分子与抗原肽相互作用的特点分子与抗原肽相互作用的特点vMHC限制性：限制性：T细胞只能识别由细胞只能识别由MHC分子结分子结合、递呈的抗原肽合、递呈的抗原肽vHLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的异性的六、六、MHC的生物学功能的生物学功能v加工、递呈抗原加工、递呈抗原v启动、调节免疫应答启动、调节免疫应答v诱导诱导T细胞的成熟细胞的成熟-功能性功能性T细胞库的形成细

15、胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟）细胞在胸腺内的分化成熟）v诱导同种免疫诱导同种免疫一、对蛋白质抗原的处理与加工一、对蛋白质抗原的处理与加工vHLA-IHLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子类分子：内源性抗原的递呈分子vHLA-IIHLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子类分子：外源性抗原的递呈分子二、启动、调节免疫应答二、启动、调节免疫应答1.1.形成形成MHC-MHC-抗原肽抗原肽-TCR-TCR复合物，启动免疫应答复合物，启动免疫应答v在在TCRTCR特异性识别特异性识别APCAPC所提呈的抗原肽过程中，所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的必须同时识别与抗原肽结合

16、成复合物的MHCMHC分子，分子，才能产生才能产生T T细胞激活的第一信号细胞激活的第一信号2.MHC2.MHC限制性限制性：免疫细胞间相互作用时，除细：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的须识别相应的MHCMHC分子分子3.MHC3.MHC分子是分子是T T细胞活化的协同刺激分子细胞活化的协同刺激分子vCD4-MHCIICD4-MHCIIvCD8-MHCICD8-MHCIv4.4.调节免疫应答强弱调节免疫应答强弱v三、参与三、参与T T细胞的分化细胞的分化(T(T在胸腺内的选择在胸腺内的选择)v四、诱导同种免疫应答四、诱导同种免疫应答NK细胞的杀伤机制vADCCvKAR、KIR七、HLA与临床医学vHLA与器官移植与器官移植vHLA与疾病的关联与疾病的关联vHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学小小 结结v概述：概述：MHC，HLAvHLA复合体的基因结构复合体的基因结构vHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点vHLA分子结构及其分布分子结构及其分布vHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用v