中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗.ppt

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1、中毒性肝损害中毒性肝损害/肝衰竭肝衰竭诊断与治疗诊断与治疗 Acute Hepatic Failure Acute Hepatic Failure史继学简介史继学简介 中国国际交流促进会胃病专业委员会中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长副会长 中华医学会急危重病专家委员会中华医学会急危重病专家委员会委员委员 中国国际中国国际人道救援医学会人道救援医学会委员委员 中国毒理学会中毒救治专业委员会中国毒理学会中毒救治专业委员会常委常委 中华医学会急中华医学会急诊医学分会中毒专业诊医学分会中毒专业委员会委员会委员委员 山东省医学会急诊医学专业委员会山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员副主任委员

2、山东省中西医结合学会急救医学专业委员会山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员副主任委员 山东省医师协会急救医学医师分会山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员副主任委员 山东省中医药学会急诊专业委员会山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员副主任委员 山东省医师协会山东省医师协会中毒与职业病中毒与职业病学分会学分会副主任委员副主任委员 山东省预防医学会中毒救治专业委员会山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员副主任委员 山东省毒理学会中毒救治专业委员会山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员副主任委员国家核生化医学救治辅助决策系统专家库国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员成

3、员泰山医学院急诊医学、法医学教研室泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任主任/教授教授/硕士生导师硕士生导师泰山医学院附属医院急诊科泰山医学院附属医院急诊科 主任主任/主任医师主任医师肝损伤的致病因素肝损伤的致病因素药物药物毒性毒性肝脏损伤肝脏损伤肝硬化肝硬化病毒性病毒性自身免疫性自身免疫性酒精性酒精性肝炎肝炎病毒性病毒性自身免疫性自身免疫性酒精性酒精性缺血再灌缺血再灌注损伤注损伤全身性感全身性感染、休克染、休克抗肿瘤放抗肿瘤放化疗化疗陈贻胜陈贻胜 中华消化杂志中华消化杂志 2000；20（5）：）：335336排斥反应排斥反应肝内胆管病变肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化硬化性

4、胆管炎硬化性胆管炎移植物排异移植物排异结节病结节病全胃肠外全胃肠外营养营养胆道梗阻胆道梗阻 药物药物/中毒性肝损害定义中毒性肝损害定义药物药物/中毒性肝损害中毒性肝损害（drug inuced liver injury,drug inuced liver injury,DILIDILI）是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不药物后发生程度不同的肝脏损害。同的肝脏损害。中草药没有毒性；中草药没

5、有毒性；有毒药物才会损害肝脏；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物引起毒副作用（药物引起毒副作用（ADRADR）是医疗事故。）是医疗事故。存在误区存在误区AHFAHF定义定义Q多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害能损害Q既往无肝病史既往无肝病史Q病后病后2 2周内周内出现出现IIII

6、度以上肝性脑病综合征度以上肝性脑病综合征 根据肝衰竭病理组织学的特征根据肝衰竭病理组织学的特征 和病情发展的速度分类和病情发展的速度分类 类型类型 定义定义急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭 急性起病急性起病,2,2周以内出现周以内出现度以上度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭肝性脑病为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭 起病较急起病较急,15,15日日2626周出现肝功周出现肝功 能衰竭的临床表现能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基础出现急性肝功能在慢性肝病基础出现急性肝功能 失代偿失代偿慢性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭 在硬化基础上在硬化基础上,出现慢性肝功能出

7、现慢性肝功能 失代偿失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 20062006，2424：422422流行病学流行病学据报道据报道11001100多种药物、化学物、毒素以及越来越多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病多中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致暴发性肝衰竭占药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%20%-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%3%-9%Lewis JH.Drug-induced liver disease.Best Practice of Med

8、icine.January 2000.药物性肝病的发生率药物性肝病的发生率每年每年14/100,00014/100,000位居民发生位居民发生DILIDILI其中其中12%12%需要住院，需要住院，6%6%死亡死亡发病率是每年上报发病率是每年上报DILIDILI的的1616倍倍,但仍低于实际数量但仍低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.法国法国SgroSgro等等19971997 20002000调查调查8130181301例居民例居民几种药物引起肝病发生率几种药物引起肝病发生率发生率（发生率（1/101/10万例病人万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪

9、、丹曲林 200-2000 200-2000雌激素雌激素 10-25 10-25酮康唑酮康唑 5-50 5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林 1-10 1-10阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林酚、双氯西林 0.5-3 0.5-3米诺环素米诺环素 0.1-1 0.1-1姚光弼姚光弼,主编主编.临床肝脏病学临床肝脏病学.上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2004.3,P514药药 物物药源性肝损药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应应10%10%15%

10、15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热，仅次于皮肤粘膜损害和药物热其它肝炎其它肝炎9090其它肝炎其它肝炎60 一般人群中一般人群中1010肝炎为药物性肝损害肝炎为药物性肝损害 老年人群中老年人群中4040肝炎为药物性肝损害肝炎为药物性肝损害50%死亡死亡药物性药物性25n美国美国15152525的暴发性肝功能衰竭由药物不的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达良反应引起，病死率高达5050因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类水杨酸类性别性别女性多见

11、女性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反

12、应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病易患因素药物性肝病易患因素Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率生率 ，预后差，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖发生率发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿发生率发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病肝损伤肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美

13、林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病肝纤维化肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋艾滋病病过敏反应过敏反应磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退肝毒性、纤维化肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植血管毒性血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病易患药物性肝病易患因素因素Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003AHFAHF的病因的病因Q毒毒 物：物：四氯化碳、毒覃、磷四氯化碳、毒覃、磷 Q药药 物：物：能能治治病，也

14、能病，也能致致病病 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、苯妥英、抗结核药、中草药中草药Q血管病变：血管病变：Budd ChiariBudd ChiariQ病毒性肝炎病毒性肝炎Q代谢性疾病：代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝Q其他疾病：其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤AHFAHF的病因的病因Bernal W,et al.Lancet 2010;376:190201非对乙酰氨基酚药物非对乙酰氨基酚药物Bernal W,et al.Lancet 2010;376:190201发生机制发生机制直接毒性作用直接毒

15、性作用不再用的不再用的“毒药毒药”，如锑剂，如锑剂必须使用的必须使用的“毒药毒药”，如各种肿瘤化疗药，如各种肿瘤化疗药被挖掘的新被挖掘的新“毒药毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞

16、骨架破坏细胞骨架破坏细胞死亡细胞死亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化可预测性可预测性剂量依赖性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)、四氯化碳、氯仿、四氯化碳、氯仿,2-2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒性作用特点间接毒性作用间接毒性作用药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒,或者相反或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积“增毒增毒”CYP450CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱“减毒减毒”CYP450CY