肿瘤的基因诊断.ppt

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1、肿瘤的分子诊断肿瘤的分子诊断Moleculardiagnosisoftumors 多基因疾病多基因疾病是指疾病的发生涉及是指疾病的发生涉及两个以上基因两个以上基因的结构或的结构或表达调控的改变。分子诊断是指利用分子生物学和分子表达调控的改变。分子诊断是指利用分子生物学和分子遗传学的方法，通过检测遗传学的方法，通过检测基因的存在、结构变异和表达基因的存在、结构变异和表达的异常的异常，对人类状态和疾病做出诊断的方法。，对人类状态和疾病做出诊断的方法。肿瘤的分子诊断肿瘤的分子诊断是指用分子生物学手段，通过是指用分子生物学手段，通过检测肿检测肿瘤相关基因的存在，分析肿瘤相关基因的缺陷、表达及瘤相关基因

2、的存在，分析肿瘤相关基因的缺陷、表达及其功能其功能，以达到肿瘤诊断的目的。，以达到肿瘤诊断的目的。概概 念念一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制 肿瘤自身原因肿瘤自身原因 外因外因内因内因无限增殖无限增殖转移转移空间空间资源资源 免疫监控免疫监控 攘外攘外 安内安内同流和污同流和污视而不见视而不见 肿瘤免疫监控失活肿瘤免疫监控失活功能丧失功能丧失一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制1、肿瘤自身肿瘤自身 一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制1、肿瘤自身肿瘤自身Limitless replicativepotentialTissue invasion

3、&metastasisSustainedangiogenesisInsensitivity toanti-growth signalsSelf-sufficiency ingrowth signalsEvadingapoptosis一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制1、肿瘤自身肿瘤自身Self-sufficiency in growth signalsAutocrine loopsOver-expression of receptorReceptor is always onDownstream signals一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制1、肿瘤自身肿

4、瘤自身nExternal triggersnIntracellular triggersnDeath receptorsnCaspasesnSensors(8,9)nExecutioners(3)Evading apoptosis一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制1、肿瘤自身肿瘤自身Insensitivity to antigrowth signals一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制1、肿瘤自身肿瘤自身Sustained angiogenesisnVEGF(血管内皮生长因子)nFGF1/2（成纤维细胞生长因子）nThrombospondinnThalido

5、midenAvastin一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制1、肿瘤自身肿瘤自身Tissue invasion and metastases一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制1、肿瘤自身肿瘤自身Limitless reproductive potentialnHayflick hypothesisnLimited number of doublingsnTelomere maintenancenTelomerasenNot all tumor cells have this potentialnTumor stem cells(1)免疫监视系统免疫监视系统要素

6、要素 识别力识别力攻击力攻击力组成组成分工分工 快速反应快速反应特异反应特异反应 信息传递信息传递一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制2、免疫监控失调、免疫监控失调（1）、）、免疫监视系统免疫监视系统识别识别特异反应特异反应抗原递呈细胞抗原递呈细胞一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制2、免疫监控失调、免疫监控失调（1）、）、免疫监视系统免疫监视系统攻击攻击效应细胞效应细胞一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制2、免疫监控失调、免疫监控失调 （2）、）、免疫监视系统与肿瘤发生免疫监视系统与肿瘤发生证据证据体内细胞突变随时在发生，但肿瘤不是随时发生。体

7、内细胞突变随时在发生，但肿瘤不是随时发生。免疫缺陷与肿瘤发生免疫缺陷与肿瘤发生免疫功能与肿瘤发展免疫功能与肿瘤发展一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制2、免疫监控失调、免疫监控失调（2）、）、免疫监视系统与肿瘤发生免疫监视系统与肿瘤发生肿瘤监控失常原因肿瘤监控失常原因识别问题识别问题肿瘤自身肿瘤自身免疫细胞免疫细胞隐蔽抗原隐蔽抗原来源与正常细胞相同来源与正常细胞相同抗原递呈功能缺失抗原递呈功能缺失无视无视一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制2、免疫监控失调、免疫监控失调（2）、）、免疫监视系统与肿瘤发生免疫监视系统与肿瘤发生肿瘤监控失常原因肿瘤监控失常原因杀伤问

8、题杀伤问题肿瘤自身肿瘤自身 免疫细胞免疫细胞杀伤免疫细胞杀伤免疫细胞抑制因子抑制因子功能异常功能异常抑制性免疫细胞抑制性免疫细胞一、肿瘤发生发展的分子机制一、肿瘤发生发展的分子机制2、免疫监控失调、免疫监控失调二、肿瘤的分子诊断内容二、肿瘤的分子诊断内容肿瘤标志物的检测肿瘤标志物的检测 1978年年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发疫诊断会上提出的。由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质生相关的物质,这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、

9、胞质、胞膜上或体液中；不存在于正常成人组织而见于胚胎组织或体液中；不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组或在肿瘤组织中含量超过正常含量。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物织中含量超过正常含量。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。n原癌基因原癌基因n癌基因癌基因n病毒癌基因病毒癌基因n肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因n肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因n肿瘤耐药基因等肿瘤耐药基因等肿瘤相关基因肿瘤相关基因细胞基因组中调控细胞增殖和分化且具有能细胞基因组中调控细胞增殖和分化且具有能够使正常细胞发生恶性转化的基因，包括病

10、够使正常细胞发生恶性转化的基因，包括病毒癌基因和细胞癌基因；毒癌基因和细胞癌基因；癌基因在正常细胞的基因组中癌基因在正常细胞的基因组中n存在存在n不表达状态不表达状态n表达水平不足以引起细胞的恶性转化表达水平不足以引起细胞的恶性转化癌基因：癌基因：定位定位功能功能癌基因，产物癌基因，产物分泌蛋白分泌蛋白生长因子生长因子sis PDGFsis PDGF链链跨膜蛋白跨膜蛋白受体型酪氨酸激酶受体型酪氨酸激酶erb B2,EGFerb B2,EGF样受体样受体erb B,EGFerb B,EGF受体受体 fms,CSF-1fms,CSF-1受体受体 膜结合蛋白膜结合蛋白G-G-蛋白蛋白 非受体型酪氨酸

11、激酶非受体型酪氨酸激酶 ras p21ras ras p21ras src pp60src src pp60src 胞浆可溶性蛋白胞浆可溶性蛋白非受体型酪氨酸激酶非受体型酪氨酸激酶 丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶信号转导连接蛋白信号转导连接蛋白 RafRaf，ab1 ab1 crk,SH2/SH3crk,SH2/SH3调节蛋白调节蛋白vav,SH2vav,SH2调节蛋白调节蛋白 胞核蛋白胞核蛋白转录因子转录因子MybMyb，myc myc fosfosjunjunerb A,T3erb A,T3受体受体 表表1 1细胞癌基因按其产物定位和功能分类细胞癌基因按其产物定位和功能分类能 够 抑

12、制 细 胞 恶 性 转 化 或 抑 制 细 胞 异 常能 够 抑 制 细 胞 恶 性 转 化 或 抑 制 细 胞 异 常 增殖的基因增殖的基因目前研究较多的有目前研究较多的有p53p53基因、基因、pRBpRB基因、基因、p16p16蛋白、蛋白、p15p15蛋白、蛋白、p21p21等。等。抑癌基因抑癌基因基因基因染色体定染色体定位位相关肿瘤相关肿瘤基因产物及功能基因产物及功能RBRB13q1413q14RBRB、成骨肉瘤、胃癌、成骨肉瘤、胃癌、SCLCSCLC、乳癌、结肠、乳癌、结肠癌癌p105p105，控制生长，控制生长WTWT11p1311p13WTWT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、横

13、纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤肝母细胞瘤WT-ZFPWT-ZFP，负调控转录因子，负调控转录因子NF-1NF-117p1217p12神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维肉瘤神经纤维肉瘤GAPGAP，拮抗，拮抗p21rasBp21rasBDCCDCC18q21.318q21.3结肠瘤结肠瘤P192,P192,细胞粘附分子细胞粘附分子p53p5317p1317p13星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、癌、成骨肉瘤、SCLCSCLC、胃癌、磷状细胞肺、胃癌、磷状细胞肺癌癌P53 P53 控制肿

14、瘤生长控制肿瘤生长erb Aerb A17q2117q21ANLLANLLT3T3受体，含锌指结构的转受体，含锌指结构的转录因录因表表2 2 已确定的几种抑癌基因已确定的几种抑癌基因 野生型野生型P53P53生物学活性生物学活性n当当DNADNA损伤的时候损伤的时候,P53,P53基因就明显表基因就明显表达使细胞在达使细胞在G1G1期生长阻滞，促使细胞期生长阻滞，促使细胞凋亡。凋亡。n抑制肿瘤细胞生长抑制肿瘤细胞生长n保持保持DNADNA完整性完整性肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因肿瘤耐药基因肿瘤耐药基因 血小板衍生生长因子（血小板衍生生长因子（PDGFPDGF）n 表皮生长因子（表皮生长因子

15、（EGFEGF）n VGF VGF基因等基因等肿瘤生长因子肿瘤生长因子 肿瘤的基因诊断肿瘤的基因诊断肿瘤的基因诊断目前主要集中在肿瘤的基因诊断目前主要集中在以下几个方面：以下几个方面：肿瘤转移标志物肿瘤转移标志物肿瘤抗药基因肿瘤抗药基因突变的癌基因突变的癌基因肿瘤相关的病毒基因肿瘤相关的病毒基因标志分类标志分类机制机制分子标志分子标志应用于癌症诊断应用于癌症诊断分子遗传性分子遗传性染色体易位染色体易位t(9t(9；22)22)，t t（1414；1818），），t(11t(11；12)12)等等白血病、淋巴瘤等白血病、淋巴瘤等点突变点突变p53,ER rasp53,ER ras等等胃癌、膀胱癌

16、、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等癌、肺癌等缺失缺失BRCA1BRCA1，BRCA2BRCA2，DCCDCC等等乳腺癌、结肠癌乳腺癌、结肠癌改变拼接改变拼接CD44CD44，muc-1,VLA-4muc-1,VLA-4等等结肠癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、乳腺癌、脑瘤等脑瘤等扩增扩增erb-B2,EGFR,N-myc,raserb-B2,EGFR,N-myc,ras乳腺癌、脑瘤、神经母细乳腺癌、脑瘤、神经母细胞瘤胞瘤比例改变比例改变明胶酶明胶酶A/TIMP2A/TIMP2乳腺癌转移等乳腺癌转移等病毒性病毒性病毒转化病毒转化HPV,HCV,HBVHPV,HCV,HBV，EBVEBV宫颈癌、肝癌、鼻咽癌等宫颈癌、肝癌、鼻咽癌等组织性组织性组织分化组织分化PSA,PSMAPSA,PSMA前列腺癌前列腺癌muc-18,muc-18,酪氨酸酸酶，酪氨酸酸酶，Mage-3Mage-3黑素瘤黑素瘤AFP,AFP,白蛋白白蛋白肝癌肝癌甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白甲状腺癌甲状腺癌NPGP9.5NPGP9.5，酪氨酸羟化酶表面活性物，酪氨酸羟化酶表面活性物