肿瘤免疫和免疫治疗.ppt

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1、肿瘤免疫与免疫治疗肿瘤免疫与免疫治疗(Tumor Immunology&Immune Therapy)肿瘤免疫肿瘤免疫 肿瘤免疫是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤肿瘤免疫是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤 发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。肿瘤抗原肿瘤抗原 定义：定义：指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表指细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表 达的抗原物质的总称。达的抗原物质的总称。产生机制：产生机制：细胞癌变过程中合成的新的蛋

2、白分子细胞癌变过程中合成的新的蛋白分子 异常的细胞蛋白的特殊降解产物异常的细胞蛋白的特殊降解产物 突变等使正常蛋白质分子的结构发生改变突变等使正常蛋白质分子的结构发生改变 正常处于隐蔽状态的抗原表位暴露正常处于隐蔽状态的抗原表位暴露 多种膜蛋白分子的异常聚集多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常表达胚胎抗原或分化抗原的异常表达1.根据肿瘤抗原的特异性来分类：根据肿瘤抗原的特异性来分类：1）肿瘤特异性抗原）肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen,TSAs）是指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常组织细胞是指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常组织细胞的新抗原。多

3、数肿瘤抗原的免疫原性较弱。的新抗原。多数肿瘤抗原的免疫原性较弱。2）肿瘤相关抗原（）肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigen,TAAs）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，在正常细胞是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显上升，不是肿瘤细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显上升，不是肿瘤细胞所特有的成分。如胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因所特有的成分。如胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等产物等。肿瘤抗原的分类及特征肿瘤抗原的分类及特征TSAs的证实2.根据肿瘤诱发和发生情况的分类法根据肿瘤诱发和发生情况的分类法1)理

4、化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原 特点：特异性高、抗原性弱特点：特异性高、抗原性弱 有明显的个体差异有明显的个体差异 很少出现交叉抗原很少出现交叉抗原 2）病毒诱发的肿瘤抗原）病毒诱发的肿瘤抗原 EB病毒病毒 B淋巴细胞瘤、鼻咽癌淋巴细胞瘤、鼻咽癌 HPV 宫颈癌宫颈癌 乙肝与丙肝病毒乙肝与丙肝病毒 原发肝癌原发肝癌 人嗜人嗜T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒-1（HTLV-1）成人白血病（成人白血病（ATL）特点：同一种病毒可诱发不同类型的肿瘤特点：同一种病毒可诱发不同类型的肿瘤 可表达相同的抗原可表达相同的抗原 具有较强的抗原性具有较强的抗原性 3）自发性肿瘤抗原）自发性肿瘤抗原 肿瘤细

5、胞表面具有肿瘤特异性抗原，大多数肿瘤属此类。肿瘤细胞表面具有肿瘤特异性抗原，大多数肿瘤属此类。自发性肿瘤抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如自发性肿瘤抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如等）、抑癌基因（如p53等）的突变产物以及融合蛋白（如等）的突变产物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。等）。某些自发性肿瘤抗原是由所谓某些自发性肿瘤抗原是由所谓“沉默基因沉默基因”在细胞恶变时表达（如黑色在细胞恶变时表达（如黑色素瘤抗原素瘤抗原MAGE1MAGE-12等）。等）。特点：类似于化学诱发的肿瘤特点：类似于化学诱发的肿瘤 具有各自独特的抗原性，抗原交叉少或

6、无具有各自独特的抗原性，抗原交叉少或无4）胚胎抗原或分化抗原）胚胎抗原或分化抗原 是胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，胚胎后期减少，出生后逐是胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，胚胎后期减少，出生后逐渐消失或仅存微量，细胞癌变时，此类抗原可重新合成。渐消失或仅存微量，细胞癌变时，此类抗原可重新合成。分为两种：分为两种：1）分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放；分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放；如如AFP可作为肝硬化、肝癌诊断、疗效观察和复发的指标。可作为肝硬化、肝癌诊断、疗效观察和复发的指标。2）膜结合性抗原：疏松结合在细胞膜表面，易脱落；膜结合性抗原：疏松结合在细胞膜表面，易脱落；如如CE

7、A，在结直肠、食管、胃、肝、胰等肿瘤发生时可，在结直肠、食管、胃、肝、胰等肿瘤发生时可 检出，用于辅助诊断，但特异性不高；检出，用于辅助诊断，但特异性不高；抗肿瘤免疫反应抗肿瘤免疫反应 肿瘤免疫耐受肿瘤免疫耐受 肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸抗肿瘤免疫反应抗肿瘤免疫反应 肿瘤发生后，机体可通过免疫应答机制发挥抗肿瘤作用。肿瘤发生后，机体可通过免疫应答机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，涉及多种免疫成分，机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，涉及多种免疫成分，包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异性免疫），二者

8、共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。性免疫），二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答具有更重要的意义。对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答具有更重要的意义。机体对肿瘤抗原的免疫应答机体对肿瘤抗原的免疫应答1.体液免疫应答体液免疫应答1)1)激活补体系统溶解肿瘤：激活补体系统溶解肿瘤：IgM、IgG1和IgG3与肿瘤抗原结合成IC，活化补体攻击并溶解肿瘤。2)2)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCCADCC）：吞

9、噬细胞、NK、PMN等依靠ADCC效应杀伤肿瘤瘤细胞。3)3)抗体的免疫调理作用：抗体的免疫调理作用：吞噬细胞在有IgG时，通过FcR发挥 吞噬作用。4)4)抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体作用：抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体作用：抗体可通过封闭肿瘤细胞表面某些受体而影响肿瘤细胞的生物学行为，如抗转铁蛋白的抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的相应受体 阻碍其功能 抑制肿瘤细胞的生长。5)5)抗体使肿瘤细胞上的黏附特性改变或丧失作用：抗体使肿瘤细胞上的黏附特性改变或丧失作用：抗体能使肿瘤细胞粘附特性改变甚至丧失，有助于控制肿瘤细胞的生长与转移。2.2.细胞免疫应答细胞免疫应答 细胞免疫在机体抗肿瘤效应中发挥重

10、要作用。细胞免疫在机体抗肿瘤效应中发挥重要作用。1）CD4+T细胞：参与细胞：参与B细胞、巨噬细胞、细胞、巨噬细胞、NK细胞和细胞和CTL的活化的活化和抗瘤效应。和抗瘤效应。2）CD8+T细胞：细胞：CD8+T细胞在机体抗肿瘤效应中起关键作用。细胞在机体抗肿瘤效应中起关键作用。此外，此外，M、DC等抗原递呈细胞可摄取、加工处理和递呈等抗原递呈细胞可摄取、加工处理和递呈肿瘤抗原，通过激发特异性肿瘤抗原，通过激发特异性T细胞免疫而发挥抗肿瘤效应。细胞免疫而发挥抗肿瘤效应。3.3.非特异性抗肿瘤免疫非特异性抗肿瘤免疫1）NK细胞的杀瘤效应细胞的杀瘤效应：被视为机体抗肿瘤的第一道防线2）M的杀瘤效应的

11、杀瘤效应3）+T细胞的杀瘤效应：细胞的杀瘤效应：可直接杀伤肿瘤细胞，并且不受MHC限制。此类细胞还可分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用。此外，此外，抗肿瘤的非特异性免疫还涉及中性粒细胞和多种细胞因子的作用。肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸由于肿瘤细胞由于肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造成免疫逃逸成免疫逃逸由于宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态造成免疫由于宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态造成免疫逃逸逃逸 由于肿瘤细胞由于肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造成免疫逃逸成免疫逃逸 1.肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原的免

12、疫原性弱及抗原调变 肿瘤抗原可发生表位减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为“抗原调变（antigen modulation）”。2.肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”肿瘤生长早期，体内仅出现少量肿瘤细胞，机体免疫系统未能对其识别并产生应答。一旦肿瘤迅速生长并形成瘤细胞集团后，肿瘤抗原的编码基因可能发生突变，从而干扰或逃避机体的免疫识别，此现象称为肿瘤细胞“漏逸（sneaking through）”。3.MHC分子表达异常分子表达异常 某些肿瘤细胞表面MHC-类分子表达减少或缺失，导致抗原递呈功能障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿瘤效应。4.4.肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的

13、免疫抑制 肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-和PGE2等细胞因子，抑制机体抗肿瘤免疫应答。5.肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被或被“封闭封闭”“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些非特异性成分覆盖。例如：肿瘤细胞可高表达唾液黏蛋白等物质。6.血清中存在封闭因子血清中存在封闭因子 封闭因子可封闭肿瘤细胞表面的抗原决定簇或效应细胞的抗原识别受体，使肿瘤细胞逃脱效应细胞的识别和杀伤。7.肿瘤抗原加工、处理和递呈障碍肿瘤抗原加工、处理和递呈障碍 某些肿瘤细胞不能将抗原肽MHC-I类分子复合物转运至癌细胞表面，如某些肿瘤细胞内LMP-1、LMP-2和TAP表达低下。8.8.肿瘤细胞共

14、刺激分子表达异常肿瘤细胞共刺激分子表达异常 某些肿瘤细胞虽可表达MHC-类分子和肿瘤抗原，但B7等共刺激分子表达低下或缺乏，不能为CTL提供共刺激信号，导致CTL失能或凋亡，从而使肿瘤细胞逃避T细胞的免疫监视。9.9.肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡 某些肿瘤细胞可表达FasL，而活化的肿瘤特异性T细胞可高表达Fas，二者结合可介导肿瘤抗原特异性T细胞凋亡。肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸由于肿瘤细胞由于肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造缺乏激发机体免疫应答所必需的成分造成免疫逃逸成免疫逃逸由于宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态造成免疫由于宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态造成免疫逃逸逃逸 由于宿

15、主处于免疫功能低下或免疫耐受状态造成免疫由于宿主处于免疫功能低下或免疫耐受状态造成免疫逃逸逃逸1.免疫功能低下，免疫功能低下，如宿主的抗原递呈功能缺陷。2.宿主的免疫耐受状态，宿主的免疫耐受状态，如新生期经母乳感染导致特异性耐受。3.宿主体内的免疫促进因素，宿主体内的免疫促进因素，如血清中含有封闭因子。4.宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷，宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷，如放化疗时的免疫抑制状态。Nature Reviews Cancer,2013,13,759771.肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗基本原则：基本原则：提高肿瘤抗原免疫原性，激发和增强机体抗瘤免疫应答；提高肿瘤对抗瘤免疫效应的敏感性；在

16、体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等。肿瘤免疫治疗的种类：肿瘤免疫治疗的种类：主动免疫治疗：非特异性和特异性两类主动免疫治疗：非特异性和特异性两类 抗体靶向治疗抗体靶向治疗 细胞因子治疗细胞因子治疗 过继免疫治疗过继免疫治疗 基因治疗基因治疗A patient with round cell sarcoma of the jaw and abdominal metastases seen by Coley in 1899.a|Photograph after 63 injections with Coleys toxins;tumour had diminished to about half its original size.b|Photograph after further treatment with Coleys toxins.In his 1910 lecture at the Royal Society of Medicine Coley reported that the patient was still alive and well.Images reprodu