肺癌靶向治疗.ppt
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1、 2000年世界范围内超过年世界范围内超过100万人死于肺癌万人死于肺癌 美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死亡率从亡率从1930年以来一直呈上升趋势年以来一直呈上升趋势 中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌症死因的第一位,女性的第二位,成为中症死因的第一位,女性的第二位,成为中国第一大癌症国第一大癌症 预计到预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超年我国每年肺癌发病人数将超过过100万,成为万,成为世界第一肺癌大国世界第一肺癌大国 肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及鉴别诊断的重要方法
2、鉴别诊断的重要方法 分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂 抗肿瘤新生血管药物抗肿瘤新生血管药物 多靶向治疗药物多靶向治疗药物 其他肺癌靶向治疗其他肺癌靶向治疗表皮生长因子及其受体酪氨酸表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂 人人EGFEGF受体(受体(human epidermal growth factor recepter human epidermal growth factor recepter HERHER)家族由)家族由4 4个成员组成分别称为个成员组成分别称为HER1
3、(EGFR/erbB1)HER1(EGFR/erbB1)、HER2HER2(Neu/erbB2Neu/erbB2)、)、HER3HER3(erbB3erbB3)和)和 HER4HER4(erbB4erbB4)、)、均定位于细胞膜上。均定位于细胞膜上。erbB1erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。EGFREGFR有有1010余种不同的配体。余种不同的配体。EGFREGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达,如在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达,如NSCLCNSCLC、乳腺、乳腺癌等。癌等。在肺癌个组织类型中,鳞癌的在肺癌个组织类型中,鳞癌的EGFREGF
4、R表达最高,阳性率约表达最高,阳性率约80%80%,(鳞癌,(鳞癌EGFREGFR表达高但鳞癌对表达高但鳞癌对EGFR-TKIEGFR-TKI反应最低);反应最低);其次是腺鳞癌和腺癌,阳性率为其次是腺鳞癌和腺癌,阳性率为30%-50%30%-50%,小细胞肺癌一,小细胞肺癌一般不表达般不表达EGFREGFR。表皮生长因子受体与肿瘤的关系表皮生长因子受体与肿瘤的关系肿瘤类型肿瘤类型EGFR过度表达的临床意义过度表达的临床意义乳腺癌乳腺癌EGFR过度表达与预后不良及短期复发有关过度表达与预后不良及短期复发有关膀胱癌膀胱癌EGFR过度表达与肿瘤分期有关过度表达与肿瘤分期有关肺癌肺癌EGFR过度表达
5、与预后不良有关过度表达与预后不良有关卵巢癌卵巢癌EGFR过度表达与预后不良有关过度表达与预后不良有关食管癌食管癌EGFR过度表达与预后不良有关过度表达与预后不良有关 EGFR由三部分组成:由三部分组成:1.胞外区,配体结合区胞外区,配体结合区 2.疏水跨膜区疏水跨膜区 3.胞内区,由近膜区,酪氨酸激酶(胞内区,由近膜区,酪氨酸激酶(TK)C-末端末端3个亚区组成个亚区组成 EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在(非活化状在缺乏特异性配体时以单体形式存在(非活化状态),但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区态),但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区域导致域导致二聚体二聚体形成,改
6、变了蛋白质的构象,激活胞内的酪形成,改变了蛋白质的构象,激活胞内的酪氨酸激酶,结合一个氨酸激酶,结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化,随即启动下游的信号通路,引起一系列相关基因活化,化,随即启动下游的信号通路,引起一系列相关基因活化,导致肿瘤细胞持续增殖,凋亡抑制。导致肿瘤细胞持续增殖,凋亡抑制。金属蛋白酶金属蛋白酶结构域结构域Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 金属蛋白酶结构域金属蛋白酶结构域HEXGHXLGXXHDBlobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1)
7、:32-43 Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 Zhou BB,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):591-606Zhou BB,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):591-606 1.STAT信号转导途径:主要作用是促使细胞增殖、信号转导途径:主要作用是促使细胞增殖、抑制凋亡和诱导血管生成。抑制凋亡和诱导血管生成。2.Akt信号转导途径
8、:主要作用是抑制细胞凋亡,信号转导途径:主要作用是抑制细胞凋亡,也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。3.MAPK信号转到途径:最显著的生物学效应是信号转到途径:最显著的生物学效应是细胞增殖。细胞增殖。肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点:细胞受体,肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点:细胞受体,信号转导和抗血管生成等,其中信号转导和抗血管生成等,其中EGFR是目前最是目前最为主要的靶点。为主要的靶点。FDA批准用于临床治疗的批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物家族特异性药物分为两大类:分为两大类:1.小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸激酶抑制剂(TKI),),
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