抗肿瘤药物五制的临床应用.ppt

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1、第二十四章第二十四章 抗恶性肿瘤药物的临床应用抗恶性肿瘤药物的临床应用21.1.掌握恶性肿瘤、天然耐药和获得性耐药的定义掌握恶性肿瘤、天然耐药和获得性耐药的定义2.2.掌握生物治疗和基因治疗掌握生物治疗和基因治疗3.3.了解抗恶性肿瘤药物的作用机制及常见毒性的防治了解抗恶性肿瘤药物的作用机制及常见毒性的防治2023-12-211.1.恶性肿瘤；天然耐药；获得性耐药；原药耐药；多药耐药恶性肿瘤；天然耐药；获得性耐药；原药耐药；多药耐药 2.2.恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗3.3.抗恶性肿瘤药的耐药机制抗恶性肿瘤药的耐药机制抗恶性肿瘤药物的作用机制抗恶性肿瘤药物的作用机

2、制 第一节第一节 概述概述恶性肿瘤的定义恶性肿瘤的定义恶性肿瘤细胞特点恶性肿瘤细胞特点l 增殖失控增殖失控l 浸润性生长浸润性生长l 转移性转移性黑色素瘤上皮细胞黑色素瘤上皮细胞恶性肿瘤形成的分子机制恶性肿瘤形成的分子机制恶性肿瘤的发病率恶性肿瘤的发病率致恶性肿瘤的因素 1、电离辐射、电离辐射 2、热辐射、热辐射 3、机械辐射、机械辐射 4、放射辐射、放射辐射遗传因素遗传因素心理因素心理因素生活方式与肿瘤生活方式与肿瘤40年代：年代：氮芥（氮芥（nitrogen mustard）、甲氨喋呤（）、甲氨喋呤（methotrexate）50年代：年代：抗代谢药（抗代谢药（6-MP，6-mercapt

3、opurine、L-门冬酰胺酶，门冬酰胺酶，L-asparaginase）60年代：年代：阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine）、抗肿瘤抗生素发现）、抗肿瘤抗生素发现 70年代：年代：生物碱、半合成依托泊苷（生物碱、半合成依托泊苷（etoposide）、替尼泊苷（）、替尼泊苷（teniposide）化学治疗的发展化学治疗的发展肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法 生物反应调节剂（生物反应调节剂（BRM）抗体治疗抗体治疗 生物治疗生物治疗 靶向治疗靶向治疗 肿瘤疫苗肿瘤疫苗 血管内皮抑制因子血管内皮抑制因子吉非替尼吉非替尼生物治疗：通过调动宿主生物治疗：通过调动宿主天然防卫机制天然防卫机制或外源给予

4、机体某或外源给予机体某生物活性物质生物活性物质来取得抗肿瘤效应来取得抗肿瘤效应恶性肿瘤的现代治疗方法（恶性肿瘤的现代治疗方法（1）免疫基因治疗免疫基因治疗 基因治疗基因治疗 抑癌基因治疗抑癌基因治疗 自杀基因治疗自杀基因治疗tk-GCV、CD-5-FC癌症的基因治疗：将癌症的基因治疗：将目的基因目的基因用基因转移技术导入靶细胞，使其表达此基因用基因转移技术导入靶细胞，使其表达此基因而获得特定的功能，继而执行或介导对而获得特定的功能，继而执行或介导对肿瘤的杀伤和抑制作用肿瘤的杀伤和抑制作用，从而达到治，从而达到治疗之目的疗之目的 干扰素（干扰素（IFN）；）；肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-a（TNF

5、-）、）、IL-2，4，12恶性肿瘤的现代治疗方法（恶性肿瘤的现代治疗方法（2）（一）抗恶性肿瘤药物作用的细胞生物学机制（一）抗恶性肿瘤药物作用的细胞生物学机制肿瘤细胞群：肿瘤细胞群：增殖细胞群、增殖细胞群、静止细胞群（静止细胞群（G0）、无增殖力细胞群）、无增殖力细胞群生长比率（生长比率（grwth fraction，GF）一、抗恶性肿瘤药物（一、抗恶性肿瘤药物（anticancer drugs）的作用机制）的作用机制（二）抗恶性肿瘤药物作用的生物化学机制（二）抗恶性肿瘤药物作用的生物化学机制1.干扰核酸的生物合成干扰核酸的生物合成2.直接影响直接影响DNA的结构、的结构、功能及其复制功能及

6、其复制3.干扰转录过程及阻止干扰转录过程及阻止RNA的合成的合成4.干扰蛋白质合成及其功能干扰蛋白质合成及其功能5.影响体内激素的平衡影响体内激素的平衡（一）根据药物化学结构和来源分类（一）根据药物化学结构和来源分类二、抗恶性肿瘤药物的分类二、抗恶性肿瘤药物的分类（尼莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀洛莫司汀）（L-L-门冬酰胺酶）门冬酰胺酶）（二）根据抗肿瘤作用的生化机制（二）根据抗肿瘤作用的生化机制 二氢叶酸还原酶抑制剂：二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤（甲氨喋呤（methotrexate）胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（fluorouracil）嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯

7、嘌呤（嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤（6-mercaptopurine）核苷酸还原酶抑制剂：核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲羟基脲 （hydroxyurea）DNA DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（cytarabine）1、干扰核酸合成的药物、干扰核酸合成的药物DNA交联剂：氮芥交联剂：氮芥/环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide）破坏破坏DNA的铂类配合物：顺铂的铂类配合物：顺铂破坏破坏DNA抗生素：丝裂霉素抗生素：丝裂霉素/博来霉素（博来霉素（MMC&BLM）拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类/鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物（CPT&VP）2、直

8、接影响、直接影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物3、干扰转录过程和阻止、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物蒽环类抗生素（阿霉素蒽环类抗生素（阿霉素 adriamycin）/放线菌素放线菌素D4、干扰蛋白质合成与功能的药物、干扰蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制剂：微管蛋白活性抑制剂：长春碱类（长春碱类（vinblatins）/紫杉醇类紫杉醇类干扰核糖体功能：干扰核糖体功能：三尖杉生物碱三尖杉生物碱影响氨基酸供应：影响氨基酸供应：L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶5、影响激素平衡的药物：、影响激素平衡的药物：糖皮质激素糖皮质激素紫杉醇紫杉醇（三）根据对细胞周期或时相作用的特异性分类（

9、三）根据对细胞周期或时相作用的特异性分类三、恶性肿瘤的耐药性三、恶性肿瘤的耐药性 天然耐药天然耐药 natural resistance 获得性耐药获得性耐药 acquired resistance 根据耐药谱根据耐药谱 原药耐药原药耐药 primary drug resistance 多药耐药多药耐药 multi-drug resistance 多药耐药多来源于多药耐药多来源于天然来源天然来源的抗恶性肿瘤药物的抗恶性肿瘤药物多药耐药的共同特点多药耐药的共同特点 天然耐药机制：天然耐药机制：药物不能达到使靶点失活的药物不能达到使靶点失活的细胞内浓度；细胞内浓度；肿肿瘤细胞缺乏对瘤细胞缺乏对凋亡

10、机制的反应能力凋亡机制的反应能力 获得性耐药机制：获得性耐药机制：肿瘤细胞对药物摄取减少；药物活化肿瘤细胞对药物摄取减少；药物活化酶的含量或活性低；药物灭活酶的含量或活性增加；药酶的含量或活性低；药物灭活酶的含量或活性增加；药物作用靶位灭活酶的含量增高或与药物的亲和力降低；物作用靶位灭活酶的含量增高或与药物的亲和力降低；肿肿瘤细胞的瘤细胞的DNADNA修复能力增加；修复能力增加；细胞的代谢替代途径的建立和细胞的代谢替代途径的建立和细胞对细胞对药物的排出增加。药物的排出增加。抗肿瘤药耐药的机制（抗肿瘤药耐药的机制（1）多药耐药机制：多药耐药机制：细胞膜表面的细胞膜表面的耐药蛋白耐药蛋白（P-糖蛋

11、白，糖蛋白，P-glycoprotein等）表达增加。等）表达增加。抗肿瘤药耐药的机制（抗肿瘤药耐药的机制（2）P-糖蛋白（糖蛋白（P-gP）、多药耐药相关蛋白（）、多药耐药相关蛋白（MRP1）、乳腺癌耐药蛋白（）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和肺耐药蛋白（和肺耐药蛋白（LRP）的比较。）的比较。抗肿瘤药耐药的机制（抗肿瘤药耐药的机制（3）P-gp的排药方式的排药方式2023-12-2123（1）药物膜泵）药物膜泵药物扩散进入细胞后，与药物扩散进入细胞后，与P-gp结合，结合，ATP水解提供能量，导致细胞内药物水解提供能量，导致细胞内药物浓度不断下降浓度不断下降（2）疏水真空泵模型）疏水真空泵模

12、型亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需时间亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需时间较长，在脂质双分子层便与较长，在脂质双分子层便与P-gp结合，结合，导致药物未进入细胞内就被排出导致药物未进入细胞内就被排出Zosuquidar：LY335979；Lanquidar：R101933第三代第三代生命的化学生命的化学，谢婷，谢婷，2011，30（5）：）：699-703抑制抑制P-gp的策略的策略生命的化学生命的化学，谢婷，谢婷，2011，30（5）：）：699-703四、抗恶性肿瘤药物的毒性及其防治四、抗恶性肿瘤药物的毒性及其防治（一）抗恶性肿瘤药物的毒性反应（一）抗恶性肿瘤药物的毒性反应 近期毒性近期毒性（共有

13、毒性和特有毒性）（共有毒性和特有毒性）远期毒性远期毒性大脑功能紊乱：大脑功能紊乱：Ara-C、L-门门冬酰胺酶冬酰胺酶心肌病：阿克心肌病：阿克拉霉素拉霉素肺纤维化、皮肺纤维化、皮肤色素沉着：肤色素沉着：BLM、MTX、CTX不育、膀胱炎不育、膀胱炎等：等：CTX脱发：脱发：5-FU、C TX等等耳聋耳聋：铂类药：铂类药恶心、呕吐：恶心、呕吐：CTX、MTX 注射部位外渗坏注射部位外渗坏死：放线菌素死：放线菌素D、阿克拉霉素阿克拉霉素骨髓抑制：白消骨髓抑制：白消安、顺铂等安、顺铂等神经功能障碍神经功能障碍：VLB、VCR、Ara-C、紫杉醇、紫杉醇毒性反应药物毒性反应药物（二）抗恶性肿瘤药物的常

14、见毒性的防治（二）抗恶性肿瘤药物的常见毒性的防治（1）1、胃肠道毒性：、胃肠道毒性：止吐药止吐药5-HT3受体拮抗剂、受体拮抗剂、甲氧氯普胺、氯丙嗪甲氧氯普胺、氯丙嗪2、骨髓抑制：、骨髓抑制：严格控制适应症；严格控制适应症；定期检查血常规；必要辅助治定期检查血常规；必要辅助治 疗；严重者给予造血因子；疗；严重者给予造血因子；抗生素预防感染；进入无菌病房抗生素预防感染；进入无菌病房3、肺毒性：、肺毒性：出现肺纤维化应停药，吸氧、抗生素处理；出现肺纤维化应停药，吸氧、抗生素处理；纤维细纤维细 胞抑制剂等；胞抑制剂等；出现过敏性肺毒性，停药后可恢复出现过敏性肺毒性，停药后可恢复（二）抗恶性肿瘤药物的

15、常见毒性的防治（二）抗恶性肿瘤药物的常见毒性的防治（2）4、心脏毒性：、心脏毒性：蒽醌类药物、大剂量环磷酰胺引起心脏毒性蒽醌类药物、大剂量环磷酰胺引起心脏毒性5、大剂量环磷酰胺或异环磷酰胺时，给予、大剂量环磷酰胺或异环磷酰胺时，给予美司钠（美司钠（mesna）6、大剂量甲氨蝶呤时，给与亚叶酸钙大剂量甲氨蝶呤时，给与亚叶酸钙7、脱发：、脱发：无有效的预防措施无有效的预防措施自检自检2023-12-2131恶性肿瘤、天然耐药、获得性耐药恶性肿瘤、天然耐药、获得性耐药恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗第二节第二节 常用抗恶性肿瘤药物常用抗恶性肿瘤药物一、一、影响核酸生物合成药物

16、影响核酸生物合成药物（一）二氢叶酸还原酶抑制药一）二氢叶酸还原酶抑制药-甲氨喋呤（甲氨喋呤（methotrexate，MTX）3434MTXMTX及救援剂的作用机制及救援剂的作用机制叶酸还原酶叶酸还原酶脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶儿童急性白血病：儿童急性白血病：0.1mg/kg/0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：绒癌、恶性葡萄胎：101030mg/30mg/日日5 5日，口服或肌注日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤：头颈部肿瘤：大剂量（大剂量（3 315g/m15g/m2 2）静注，加用甲酰四氢叶）静注，加用甲酰四氢叶 酸（救援疗法）酸（救援疗法）3535临床应用临床应用CMF：环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，乳腺癌乳腺癌CMC：洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺，洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺，支气管癌支气管癌COMP：环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松，环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松，恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤CAMP：环磷酰胺、多柔比星