抗肿瘤药物的PPT.ppt

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1、第第47章章 抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物 antineoplastic grugs目前还无理想的防治办法。目前还无理想的防治办法。主要方法：手术、放疗、化疗、生物治疗。主要方法：手术、放疗、化疗、生物治疗。化疗药对癌化疗药对癌C选择性低、毒性大。选择性低、毒性大。第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、抗恶性肿瘤药的分类一、抗恶性肿瘤药的分类（一）根据药物化学结构和来源（一）根据药物化学结构和来源 1、烷化剂烷化剂 氮介类、甲烷磺酸酯类等。氮介类、甲烷磺酸酯类等。2、抗代谢药抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。3、抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素

2、 蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等。蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等。4、抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 长春碱类、喜树碱类等。长春碱类、喜树碱类等。5、激素激素 肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药。肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药。6、杂类杂类 铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等。（二）根据抗肿瘤作用的生化机制（二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物、干扰核酸生物合成的药物 2、直接影响、直接影响DNA结构和功能的药物结构和功能的药物 3、干扰转录过程和阻止、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 4、干扰蛋白合成与功能的药物、干扰蛋白合成与功能的药物 5、影响

3、激素平衡的药物、影响激素平衡的药物 6、其他、其他（三）、根据药物作用的周期或相对特异性（三）、根据药物作用的周期或相对特异性 1、细胞周期非特异性药物、细胞周期非特异性药物 如烷化剂、抗肿瘤如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。抗生素、铂类配合物等。2、细胞周期（时相）特异性药物、细胞周期（时相）特异性药物 如抗代谢药，如抗代谢药，长春碱类药物等。长春碱类药物等。二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制(一一)抗肿瘤作用的细胞生物学机制抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分与细胞增殖有关的基因被开启或

4、激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度看，从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞分化，抑制肿抑制肿瘤细胞增殖瘤细胞增殖或者或者导致肿瘤细胞死亡导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗的药物均可发挥抗肿瘤作用。肿瘤作用。两类肿瘤细胞群两类肿瘤细胞群生长比率（生长比率（growth fraction，GF）：肿瘤增殖细胞群与肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比。全部肿瘤细胞群之比。肿瘤细胞群包括肿瘤细胞群包括增殖细胞群增殖细胞群和和静止细胞群静止细胞群（G0期）。期）。

5、细胞增殖周期细胞增殖周期细胞从一次分裂结束到下一次分裂细胞从一次分裂结束到下一次分裂 结束的时间。结束的时间。分为四期分为四期G1（DNA合成前期）合成前期）M（有丝分裂期）（有丝分裂期）G2（DNA合成后期）合成后期）S（DNA合成期）合成期）2.非增殖细胞群非增殖细胞群 静止（静止（G0）期细胞）期细胞（复发的根源）（复发的根源）无增殖力或已分化的细胞无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞死亡细胞 1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感（增长快的肿瘤增长快的肿瘤 GF值大接近于值大接近于1，对药物最敏感、疗效，对药物最敏感、疗效好，好，GF值小的肿瘤，对

6、药物不敏感，疗效差。值小的肿瘤，对药物不敏感，疗效差。）周期非特异性药物周期非特异性药物：作用于增殖：作用于增殖C群各期细胞，群各期细胞，烷化剂烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔、柔红霉素、多柔 比星、博莱霉素比星、博莱霉素。周期特异性药物周期特异性药物：仅对增殖周期中某一期有较强作用。：仅对增殖周期中某一期有较强作用。作用于作用于S期期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱期的药物：长春碱、长春新碱 作用于作用于G2期和期和M

7、期的药物：紫杉醇期的药物：紫杉醇（二）抗肿瘤作用的生化机制（二）抗肿瘤作用的生化机制三、耐药性机制三、耐药性机制 化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象称象称耐药性耐药性。是肿瘤化疗失败的主要原因，亦是肿瘤化疗急。是肿瘤化疗失败的主要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。需解决的难题。天然耐药性天然耐药性：对药物一开始就不敏感的现象，如处于：对药物一开始就不敏感的现象，如处于非非 增殖的增殖的G0期肿瘤细胞期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿一般对多数抗恶性肿 瘤药不敏感。瘤药不敏感。获得性耐药性获得性耐药性：有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗：

8、有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗 一段时间后才产生不敏感现象。一段时间后才产生不敏感现象。最突出、最常见的耐药性是最突出、最常见的耐药性是多药耐药性多药耐药性或称或称多多向耐药性向耐药性。多向耐药性：多向耐药性：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异产生了对多种结构不同、作用机制各异 的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。药性的产

9、生。某些肿瘤耐药性逆转剂如某些肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕米、环孢素维拉帕米、环孢素对对减缓耐药性可能有一定作用。减缓耐药性可能有一定作用。多药耐药性的共同特点：多药耐药性的共同特点：一般是亲脂性药物，分子量在一般是亲脂性药物，分子量在300900Da之间；之间；药物进入细胞是通过被动扩散；药物进入细胞是通过被动扩散；药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内 的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白（糖蛋白（P-glucoprotein,P-gp）的跨膜蛋白。的跨膜蛋白。

10、P-gp依赖依赖ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又称称药物外排泵药物外排泵。第二节第二节 常用的抗恶性肿瘤药物常用的抗恶性肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物一、干扰核酸生物合成的药物此类药物主要作用于此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。期，是细胞周期特异性药物。（一）（一）二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)称抗代谢药，结构与正常代谢物类似，干扰核酸合成。称抗代谢药，结构与正常代谢物类似，干扰核酸合成。甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的

11、抑制作用，能干扰作用，能干扰DNA和蛋白质的合成。和蛋白质的合成。用于用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。成骨肉瘤等有。成骨肉瘤等有良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。解症状。不良反应不良反应较多。较多。消化道反应消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；便血；骨髓抑制骨髓抑制；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期用药可致畸胎、死胎。用药可致畸胎、死胎。（二）胸苷酸合成酶抑制药（二）胸苷酸合成酶抑制药 5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracil

12、，5-FU）【药动学药动学】口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分布高；主要在肝代谢灭活；布高；主要在肝代谢灭活；CO2由呼气和尿排出。由呼气和尿排出。【作用机制作用机制】1.在细胞内转变为在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氧抑制脱氧胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，从而从而影响影响DNA的合成；的合成；2.5-氟尿嘧在体内可转化为氟尿嘧在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷，以，以伪代谢产物掺入伪代谢产物掺入RNA中，中，干扰蛋白干扰蛋白合成。合成。

13、【临床应用临床应用】1.对多种肿瘤有效，特别是对对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症消化道癌症和乳腺癌疗效和乳腺癌疗效较好；较好；2.对对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤肿瘤等也有效。等也有效。【不良反应不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。脱发、共济失调等。6-巯基嘌呤巯基嘌呤【药理作用药理作用】在体内酶催化变成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为在体内酶催化变成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成干扰嘌

14、呤代谢、阻碍核酸合成，对对S期细胞最为显著，对期细胞最为显著，对G1期细胞有延缓作用。期细胞有延缓作用。【临床应用临床应用】急性淋巴性白血病急性淋巴性白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有一定疗效。癌有一定疗效。【不良反应不良反应】多见多见骨髓抑制骨髓抑制和和消化道黏膜损害消化道黏膜损害；少数病人可出现黄疸；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。和肝功能障碍。（三）嘌呤核苷酸互变抑制药（三）嘌呤核苷酸互变抑制药（四）核苷酸还原酶抑制药（四）核苷酸还原酶抑制药 羟基脲羟基脲（HU）【药理作用药理作用】抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为

15、脱氧胞苷酸，从而抑制氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。选择性作用于的合成。选择性作用于S期细期细胞。胞。【临床应用临床应用】对慢性粒细胞白血病有效，对黑色素瘤有对慢性粒细胞白血病有效，对黑色素瘤有暂时缓解作用。暂时缓解作用。【不良反应不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎。致畸胎。（五）（五）DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药 阿糖胞苷阿糖胞苷【药理作用药理作用】体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响多聚酶的活性而影响DNA合成；合成；掺入掺入DNA中干扰其复制，使细胞

16、死亡。中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。最敏感，属周期特异性药物。【临床应用临床应用】成人成人急性粒细胞或单核细胞白血病急性粒细胞或单核细胞白血病。【不良反应不良反应】骨髓抑制、胃肠反应，静脉注射可致静骨髓抑制、胃肠反应，静脉注射可致静脉炎，对肝功有一定影响。脉炎，对肝功有一定影响。二、直接影响二、直接影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物（一）烷化剂（一）烷化剂 定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中 的功能基团如的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的碱基或蛋白质分子中的 氨基、巯基、羟基等起作用，氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的以其本身的 烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。氮氮 介介【药动学药动学】局部刺激性强，必须静脉给药局部刺激性强，必须静脉给药.【临床应用临床应用】与丙卡巴肼或泼尼松合用于何杰金氏病与丙卡巴肼或泼尼松合用于何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是纵隔压迫症状明显的的和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是纵隔压迫症状明显的的恶性淋巴瘤病人。恶性