双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位.ppt

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1、双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位内 容 双膦酸盐的作用机制 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 双膦酸盐的安全性与耐受性 小结内 容 双膦酸盐的作用机制双膦酸盐的作用机制 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 双膦酸盐的安全性与耐受性 小结双膦酸盐的发展进程 第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯曲膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸T.John Martin,et

2、 al.Bisphosphonates mechanisms of action.Aust Prescr2000;23:1302不含氮双膦酸盐不含氮双膦酸盐氯屈膦酸氯屈膦酸R.Graham G.Russell,Pediatrics 2007;119;S150-S162大量累积大量累积含氮双膦酸盐含氮双膦酸盐帕米膦酸、唑来膦酸帕米膦酸、唑来膦酸直接抑制直接抑制甲羟戊酸途径（细胞信甲羟戊酸途径（细胞信号传导途径）号传导途径）细胞内代谢形成细胞内代谢形成ATP 类似物类似物(AppCp)破骨细胞活性降低 凋亡增加不同双膦酸盐的胞内作用机制含氮双膦酸盐抗肿瘤机制NBPs,NBPs,含氮双膦酸盐含氮双膦

3、酸盐Adapted from Clzardin P,et al.Cancer Res 2005;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPsNBPsNBPsNBPs的直接抗肿瘤效果肿瘤细胞的浸润和粘附肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞的凋亡NBPsNBPs的间接抗肿瘤效果破骨细胞活性肿瘤血管生成 T细胞抗肿瘤活性肿瘤细肿瘤细胞浸润胞浸润肿瘤细肿瘤细胞增值胞增值激活破骨激活破骨细胞活性细胞活性 骨转移骨转移体内的相对抑制效力,TPTX 动物模型中骨丢失100101102103104105106100101102103唑来膦酸唑来膦酸利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 阿伦膦酸盐 奥帕膦酸钠 帕米膦酸二钠

4、奈立膦酸钠 氯膦酸盐 羟乙膦酸钠 体外的相对抑制效力，bone culturesR=0.97Green JR,et al.J Bone Miner Res 1994;9:745-751;Coleman RE,Cancer Treat Rev 2001;27:165-176.双膦酸盐体外活性比较唑来膦酸在临床中的应用唑来膦酸在临床中的应用国国产产 苏奇苏奇 扬子江药业扬子江药业 艾朗艾朗 恒瑞恒瑞药业药业 进进口口 择择泰泰 诺华诺华治疗目标治疗目标1.预防和治疗骨相关事件（SREs）2.缓解疼痛3.恢复功能，改善生活质量4.控制肿瘤进展，延长生存期 双膦酸盐疗效双膦酸盐疗效 特殊的评价系统特殊

5、的评价系统SRE（Skeletal Related Event SREs）出现第出现第1 次次SRE 的时间的时间(time to first SRE,T-SRE)指治疗开始至第指治疗开始至第1 次出现次出现SRE 的时间的时间;骨病变率骨病变率(skeletal morbidity rate,SME)单位时间内通常为单位时间内通常为1 年人均发生年人均发生SRE 的次数的次数,如为研究特别指定如为研究特别指定的一段时间内人均发生的一段时间内人均发生SRE 的次数的次数,用用SMPR(skeletal morbidity periodrate)表示表示 骨相关事件骨相关事件 （Skeletal

6、 Related Event SREs）病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）骨折长期不能愈合骨折长期不能愈合;手术加固修复手术加固修复;骨骼置换骨骼置换;死亡风险增加死亡风险增加32%脊髓压迫脊髓压迫顽固性剧痛顽固性剧痛;不可逆转的瘫痪不可逆转的瘫痪;止痛药慢性成瘾止痛药慢性成瘾 骨放疗骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)影响对原发癌治疗影响对原发癌治疗;骨髓抑制骨髓抑制;肺炎肺炎 骨手术骨手术影响对原发癌治疗影响对原发癌治疗;延长住院日延长住院日;死亡死亡 高钙血症高钙血症12多种类型原发肿瘤骨转移多种类型原发肿瘤骨转移n

7、肿瘤骨转移患者中，主要涉及的瘤种是肺癌，乳腺癌和前列腺癌n肺癌 37%、n乳腺癌 31%、n前列腺癌 9%内内 容容 双膦酸盐的作用机制 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 双膦酸盐的安全性与耐受性 小结乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移l乳腺癌骨转移发生率为 65%75%l乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%50%l骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症1.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001 Jun;27(3):165-76.2.John R.

8、Johnson,Grant Williams,et al.J Clin Oncol 21:1404-1411.3.Kinnane N.Eur J Oncol Nurs.2007;11 Suppl 2:S28-31.Epub 2007 Sep 4.Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23 乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移SRE的构成的构成临床特点临床特点乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移l多发溶骨性病变常见l乳癌骨转移特点：*骨转移疼痛严重影响QOL，但骨转移本 身一般不直接威胁生命；*有效治疗手段多，*未合并内脏转移的生存期相对较长 乳腺癌骨转移诊断乳腺癌骨转移诊断 ECT只是只

9、是初筛，初筛，不能用于骨转移的确诊不能用于骨转移的确诊 X/CT/MRI 可观察有无骨质破坏，可观察有无骨质破坏，确诊确诊骨转移骨转移 X/CT扫描扫描既能诊断又能既能诊断又能评价评价药物疗效药物疗效 MRI发现椎体转移患者是否脊髓压迫，应及时放发现椎体转移患者是否脊髓压迫，应及时放疗，但不能评价疗效疗，但不能评价疗效 PET-CT的价值有待进一步研究的价值有待进一步研究 临床上各种诊断方法应合理应用临床上各种诊断方法应合理应用 必要时通过骨活检病理诊断必要时通过骨活检病理诊断l骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）l 推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规

10、初筛诊断检查l 乳腺癌分期T3N1M0患者常规检查l 复发转移乳腺癌患者的常规检查乳腺癌骨转移诊断乳腺癌骨转移诊断乳腺癌乳腺癌骨骨转移的治疗方法转移的治疗方法手术手术是治疗单发病灶的积极手段是治疗单发病灶的积极手段放疗放疗是有效的局部治疗手段是有效的局部治疗手段全身治疗（化疗、内分泌治疗）为主全身治疗（化疗、内分泌治疗）为主双膦酸盐类双膦酸盐类是有效的药物治疗是有效的药物治疗手术治疗手术治疗l治疗方法：固定术、置换术和神经松解术l治疗选择l固定术：选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间4周l预防性固定术：可以考虑选择性用于l股骨转移灶直径2.5 cml股骨颈骨转移l骨皮质破坏50%l预期

11、生存时间4周的乳腺癌骨转移患者乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移放射治疗放射治疗l 放疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法l 放疗的主要作用l 缓解骨疼痛l 减少病理性骨折的危险l 放射治疗方法l 体外照射l 放射性核素乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移体外照射体外照射l 体外照射是骨转移姑息性放疗的首选方法l 主要适应症l有症状的骨转移l用于缓解疼痛及恢复功能l选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移体外照射体外照射l骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法l300cGy/次，共10次；l400cGy/次，共5次；l800cGy/次，单次照射乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移 体外照射体

12、外照射缓解骨疼痛缓解率缓解骨疼痛缓解率85%完全缓解率完全缓解率 50%70%的患者止痛疗效维持的患者止痛疗效维持3个月或个月或持续缓解至死亡持续缓解至死亡乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移放射性核素治疗放射性核素治疗放射性核素聚集于转移病灶区放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射止痛显效及持续时间类似体外照射优点：优点：缓解广泛性骨转移疼痛缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（骨髓抑制，且恢复缓慢（12周）周）10%治疗初期短暂疼痛加重治疗初期短暂疼痛加重乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移 化疗化疗指征指征 无病间

13、隔期较短无病间隔期较短 存在广泛转移存在广泛转移,特别是内脏转移（肝特别是内脏转移（肝 肺）肺）疾病迅速进展疾病迅速进展 内分泌治疗无效（内分泌治疗无效（non-responsive）乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移内分泌治疗内分泌治疗P0.0587654时间(月)内分泌治疗化疗P0.001P0.050321起效时间缓解期TTPTTF乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移乳癌骨转移（无内脏转移）可以首选内分泌治疗双膦酸盐治疗双膦酸盐治疗20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的作用骨转移的作用可减少可减少 SREs 30%50%延迟延迟 SREs 的出现的出现乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移专家共

14、识专家共识推荐使用双膦酸盐的推荐使用双膦酸盐的五种情形五种情形1 治疗影像学诊断骨转移所致的骨痛治疗影像学诊断骨转移所致的骨痛2 治疗骨转移所致的高钙血症治疗骨转移所致的高钙血症3 ECT异常，异常，X线线(或是或是CT/MRI)证实的骨证实的骨 转移患者转移患者4 ECT异常，异常，X线正常，但线正常，但CT或或MRI显示显示 骨破坏骨破坏5 影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗专家共识双膦酸盐治疗专家共识骨扫描异常平片正常且CT或MRI也未显示骨破坏不推荐使用双膦酸盐不推荐使用双膦酸盐 ！乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移双膦酸

15、盐治疗指征双膦酸盐治疗指征骨扫描异常不能作为X线线/CT/MRI确诊骨转移确诊骨转移乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗指征双膦酸盐治疗指征 !专家观点：专家观点：用药指征用药指征双膦酸盐治疗开始时间双膦酸盐治疗开始时间 不论是否有骨痛，是否发生骨相关不论是否有骨痛，是否发生骨相关事件，事件，一经平片一经平片/CT/MRI确诊骨转移确诊骨转移，即应开始使用双膦酸盐即应开始使用双膦酸盐乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移专家观点：专家观点：用药时机用药时机专家观点：专家观点：用药时间用药时间 对于乳癌骨转移患者，双膦酸盐用于预防和治疗对于乳癌骨转移患者，双膦酸盐用于预防和治疗 乳腺乳腺 癌骨相关事件的用药时

16、间至少癌骨相关事件的用药时间至少 6个月个月乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移l 双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为618个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达 2年以上l 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药停药指征停药指征l 用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应l 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命l 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药,但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征内内 容容 双膦酸盐的作用机制 双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 双膦酸盐的安全性与耐受性 小结肺癌骨转移肺癌骨转移l 肺癌骨转移的发病率：30%40%。l 预后：未经治疗的患者中位生存期4-5月，经过治疗的患者1年存活率为40%50%。l 分类：溶骨性、成骨性、混合性。l 病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步