食品毒理学基础教学课件PPT.ppt
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1、食品食品毒理学毒理学基础基础外推外推 毒理学实验的基本原则毒理学实验的基本原则n在实验动物中产生的作用,可以外推与人n实验动物必须暴露于高剂量高剂量n成年的健康成年的健康的(雄性和雌性未孕)实验动物n与人的暴露途径相同1.外来化学物在实验动物产生的作用,可以外推于人外来化学物在实验动物产生的作用,可以外推于人n基本假设为:n人是最敏感的动物物种;n人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢,与体重(或体表面积)相关。2.实验动物必须暴露于高剂量实验动物必须暴露于高剂量n(1)毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性,而是为了表征化学品可能产生的毒作用。n(2)毒理学试验中实验模型所需的动物总是
2、远少于处于危险中的人群。3.成年的健康实验动物成年的健康实验动物n成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物作为一般人群的代表性实验模型。n幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。4.与人的暴露途径相同n毒理学试验中染毒途径的选择,应尽可能模拟人接触该受试物的方式。毒理学试验的局限性毒理学试验的局限性n实验动物和人的敏感性不同n主观感觉主观感觉无法表述n剂量设置过大n动物数量有限数量有限毒理学试验的基本目的毒理学试验的基本目的n受试物毒作用的表现和性质n剂量-反应研究n确定毒作用的靶器官n确定损害的可逆性可逆性1.受试物毒作用的表现和性质受试物毒作用的表现和性质n在急性和慢性毒
3、性试验中,观察受试物对机体的有害作用,对有害作用的观察应该是对每个实验动物进行全面的、逐项的观察和记录。n发现有害作用是进行剂量-反应(效应)研究的前提。LogDoseBiological ResponseNOEL:No Observable Effect LevelNOAEL:No Observable Adverse Effect LevelLOEL:Lowest Observable Effect LevelLOAEL:Lowest Observable Adverse Effect LevelFEL:Frank Effect Level2.2.剂量剂量-反应反应(效应效应)研究研究 动
4、物实验的职业道德动物实验的职业道德n给予人道主义的管理和处理n使痛觉和不适减少到最低程度n避免不必要的使用实验动物3R原则原则n替代替代(replacement):应用无知觉材料代替使用活的有知觉脊椎动物n减少减少(reduction):在能保证获取一定数量与精确度的数据信息的前提下,减少动物的使用数量。n优化优化(refinement):在必须使用动物时,要尽量减少非人道程序的影响范围和程度。实验动物物种的选择实验动物物种的选择n在代谢、生物化学和毒理学特征与人最接近最接近的物种n易于饲养和试验操作的物种n自然寿命不太长不太长的物种n经济并易于获得的物种经验性实验动物选择经验性实验动物选择n
5、两个物种:啮齿类、非啮齿啮齿类、非啮齿类n最常用的啮齿类是大鼠和小鼠;非啮齿类为犬n豚鼠常用于皮肤刺激试验和致敏试验n兔用于皮肤刺激试验和眼部刺激试验n遗传毒理学用小鼠;致癌用大鼠n致畸用大鼠、小鼠、兔n迟发神经毒性常用母鸡常用实验动物生理学参数常用实验动物生理学参数参数 猴 犬 猫 兔 大鼠 小鼠 成体体重 3.5 14 3.3 3.7 0.45 0.035寿命(year)16 15 14 6 3 1.5断乳体重 4.4 5.8 3 0.1-1.5 0.045 0.012妊娠期 168 63 63 31 21 20生殖年龄 54 9 10 6 3 2实验动物品系的选择实验动物品系的选择n品系
6、品系(strain):用计划交配的方法,获得起源于共同祖先的一群动物。n遗传学分类:近交系、杂交群、封闭群、近交系、突变系动物、转基因动物近交系动物(近交系动物(Inbred strain animals)又叫纯系动物。是采用同胞兄妹或亲子交配,连续繁殖20代以上所培育出来的遗传上达到 高度一致的动物群。基因纯合程度可达99.8%。主要指啮齿动物;可出现近亲交配衰退。亲子交配与兄妹交配不能混用。亲子交配时必须采用年轻的双亲同其子女交配。较大动物纯种培育很难获得成功,因为世代间 隔较长,费用较大,所以成功率低。禽类和兔的血缘关系达到80%以上 (相当于兄妹交配四代)时,即可称 为近交系。1 基因
7、位点纯合性基因位点纯合性n在人工控制下有系统地进行近亲交配,使杂合型祖代基因逐代地基因分离,从而逐渐提高个体与群体的基因纯合率,在通过连续20代兄妹交配的培育之后近交系动物任何一个基因位点上的纯合概率高纯合概率高达986以上,品系内各个体在遗传上同属一种基因类型,因而能繁殖出完全一致的纯合子后代,并且动物群中不再携带未知的隐性基因,品系保留和表现所有的遗传性状,个体相互支配繁殖不会出现性状分不会出现性状分离离。2 遗传组成的独特性遗传组成的独特性 n在一个近交品系内,所有动物个体都可追溯到其原始的一对共同祖先。但它们只是从祖先的整个基因库里获得极少部分基因,这些基因的组合构成了品系的遗传组成。
8、近交品系内的所有个体在遗传上完全相同,具有独特的表型特征,而不同的近交系之间的差异又非常明显,由于近交系的遗传同源性,若对近交品系中的某一个体进行基因分析可得知整个品系的基因类型。3长期遗传稳定性长期遗传稳定性n 近交品系由于遗传组成的高度纯合性和同源性使其具有长期遗传的稳定性遗传的稳定性。4均一性均一性 n近交品系内个体间在表型上具有均一性均一性这是遗传同源性的结果,尤其是那些由遗传决定的生物学特征。杂交群动物及其特点杂交群动物及其特点n杂交群动物:指两个不同的近交系之间有目的进行交配,所产生的第一代第一代动物。n例如:C57BL/6JDBA/2B6D2F1 B6为 C57BL/6J的缩写,
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