药物的杂质检查 药物分析.ppt.ppt

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1、第三章药物的杂质检查药物分析教研室特殊杂质检查方法3概 述1一般杂质检查方法2一、药物纯度的概念与要求一、药物纯度的概念与要求1.纯度（纯度（Purities）药物的纯净程度药物的纯净程度2.杂质杂质(Impurities)药物中存在的药物中存在的无治疗作用无治疗作用或影响药物的或影响药物的稳定性稳定性和和疗效疗效，甚至对人体健康甚至对人体健康有害有害的物质。的物质。需综合考虑药物的需综合考虑药物的外观性状外观性状、理化常数理化常数、杂质检查杂质检查和和含量测定含量测定,综合评定。综合评定。3.药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度共同点共同点均规定所含杂质的均规定所含杂质的种类种类和和限量限量

2、.不同点不同点药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合只有合格品和不合格品格品和不合格品.试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用用及毒副作用.化学试剂化学试剂一般分为一般分为4个等级个等级基准试剂基准试剂、优级纯或特种试优级纯或特种试剂剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯分析纯和和化学纯化学纯化学试剂

3、不化学试剂不能代替药品！能代替药品！二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类杂质的来源杂质的来源生产生产过程过程储藏储藏过程过程1.1.合成过程：原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精合成过程：原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽制中未除尽2.2.制剂过程制剂过程3.3.生产过程：试剂、溶剂、还原剂残留生产过程：试剂、溶剂、还原剂残留4.4.异构体、多晶体异构体、多晶体5.5.使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生

4、水解、氧化、分解、异构化、晶型转的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化变、聚合、潮解和发霉等变化按毒性分类杂质的种类毒性杂质和信号杂质按来源分类按理化性质分类工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质有机杂质、无机杂质、残留溶剂一般杂质和特殊杂质三、三、四、杂质的限量四、杂质的限量(Limit Test)药物中所含杂质的药物中所含杂质的最大允许量最大允许量。通常用百分之几或百万分之几通常用百分之几或百万分之几(parts per million,ppm)杂杂质质限限量量控控制制限量检查限量检查对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法定量检查：定量测定杂

5、质含量定量检查：定量测定杂质含量注意平行原则注意平行原则供试品量杂质最大允许量杂质限量100(%)供试品量标准溶液的体积标准溶液的浓度100%100SVC(%)L注意单位统一！示例一示例一 茶苯拉明中氯化物检查茶苯拉明中氯化物检查取本品取本品0.30g 置置200 ml量瓶中，加水量瓶中，加水50ml、氨试液、氨试液3ml和和10%硝硝酸铵溶液酸铵溶液6ml，置水浴上加热，置水浴上加热5min，加硝酸银试液，加硝酸银试液25ml，摇匀，摇匀，再置水浴上加热再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置摇匀，放置15min，滤过，取续滤液

6、，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀置纳氏比色管中，加稀硝酸硝酸10ml，加水稀释至，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置，摇匀，在暗处放置5min，与标准，与标准氯化钠溶液氯化钠溶液(10g Cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，求氯化物的制成的对照液比较，求氯化物的限量。限量。C=10 g/mlV=1.5 mlS=?对照法对照法示例二示例二 肾上腺素上酮体的检查肾上腺素上酮体的检查取本品取本品0.2g,置置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释溶解并稀释至刻度，摇匀，在至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过处测定吸光度不得超过0.05

7、，酮体的，酮体的百分吸收系数为百分吸收系数为435，求酮体的限量，求酮体的限量V=100 mlC=A/E=0.05/435=1.1510-4 g/100ml S=0.2 g比较法比较法习题一习题一 磷酸可待因中吗啡的检查磷酸可待因中吗啡的检查取本品取本品0.10 g，加盐酸溶液加盐酸溶液(91000)使溶解成使溶解成5ml，加亚硝酸钠加亚硝酸钠试液试液2ml，放置放置15min，加氨试液加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液所显颜色与吗啡试液取取无水吗啡无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液加盐酸溶液(91000)使溶解成使溶解成100ml 5.0ml用用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？

8、同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？%1.0%10010.00.5100102SVCL3习题二习题二 苯巴比妥钠中重金属的检查苯巴比妥钠中重金属的检查取本品取本品2.0g，加水加水32ml，溶解后缓缓加入，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液，加酚酞指示液1滴滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准。试计算应取得标准铅

9、溶液铅溶液(每每1ml相当于相当于10g Pb)的体积。的体积。ml0.11010101040202CLSV66一、氯化物检查法一、氯化物检查法)(AgClAgNOCl3HNO3白色混浊供试品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml 暗处放置暗处放置5min(避免避免AgCl分解分解)氯化物检查法v 测定条件测定条件 C标标NaCl=10g/ml，50ml溶液中含溶液中含Cl-5080g为宜为宜 HNO3避免碳酸银、磷酸银、氧化银沉淀（避免碳酸银、磷酸银、氧化银沉淀（10ml/50ml）先使溶液体积为先使溶液体积为40ml，再加入硝酸银，再加

10、入硝酸银 暗处放置暗处放置v 注意事项注意事项 供试液浑浊，含硝酸的水洗涤滤纸，再过滤供试液浑浊，含硝酸的水洗涤滤纸，再过滤 供试液若有颜色，可用内消色或外消色法供试液若有颜色，可用内消色或外消色法 碘的干扰碘的干扰 氨制硝酸银或升华法氨制硝酸银或升华法 不溶于水的药物，水溶解过滤不溶于水的药物，水溶解过滤 有机氯：转化为无机氯有机氯：转化为无机氯二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法)(BaSOBaClSO4HCl224白色 测定条件：测定条件：C标标K2SO4=100g/ml，50ml含含100500g SO42-为宜为宜HCl避免碳酸钡或磷酸钡沉淀，避免碳酸钡或磷酸钡沉淀，2ml HCl/50

11、ml先使溶液先使溶液40ml，再加氯化钡，再加氯化钡注意事项注意事项：供试液浑浊，含供试液浑浊，含HCl的水洗净滤纸，过滤的水洗净滤纸，过滤供试液有颜色，内消色法供试液有颜色，内消色法2ml稀稀HCl/50ml三、铁盐检查法三、铁盐检查法1.硫氰酸铁法硫氰酸铁法(Ch.P 和和USP采用采用)36HCl3SCNFeSCN6Fe红色4ml稀稀HCl/50ml，目的？目的？供试品供试品显色，立即与显色，立即与同法制成同法制成的对照溶液比较的对照溶液比较加水溶解加水溶解25ml稀稀HCl 4ml过硫酸铵过硫酸铵 50mg加水稀释加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml加水定容加水定容测定

12、条件：测定条件：C标标Fe=10g/ml，用硫酸铁铵配制时加入硫酸防止铁盐水解。，用硫酸铁铵配制时加入硫酸防止铁盐水解。1050g Fe/50ml稀稀HCl：防止防止Fe3+水解。水解。4ml/50ml过硫酸铵：过硫酸铵：氧化氧化Fe2+成成Fe3+，防止硫氰酸铁见光分解或还原，防止硫氰酸铁见光分解或还原过量硫氰酸铵：过量硫氰酸铵：增加配位离子稳定性增加配位离子稳定性注意事项：注意事项：稀硝酸：稀硝酸：氧化氧化Fe2+成成Fe3+，剩余加热除去（亚硝酸能与硫氰酸根离子生，剩余加热除去（亚硝酸能与硫氰酸根离子生成红色亚硝酰硫氰化物）成红色亚硝酰硫氰化物）色调不一致或颜色浅：色调不一致或颜色浅：正

13、丁醇或异戊醇提取，醇层比色正丁醇或异戊醇提取，醇层比色环状结构：环状结构：有机破坏有机破坏2.巯基醋酸法巯基醋酸法(BP采用采用)OH2COOSCHFeCOOHSCHFeHCOOHSCHFeCOOHHSCH2FeH2COOHSCHFe2COOHHSCH2Fe22222OH222222222223红色注意：注意：由于反应体系在氨碱性条件下进行，为避免氢氧化铁沉淀，应由于反应体系在氨碱性条件下进行，为避免氢氧化铁沉淀，应先加入枸橼酸与铁离子形成配位离子先加入枸橼酸与铁离子形成配位离子四、重金属检查法四、重金属检查法(Pb)第一法第四法重金属含量低的药物(25g)第三法使用范围微孔滤膜法硫化钠法溶于

14、碱性水溶液而难于溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物方法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的药物炽灼后的硫代乙酰胺法含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸、乙醇的药物第二法1.第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法SHCONHCH5.3pHOHCSNHCH223223 H2PbSHSHPb22条件：条件：介质：介质：醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液(pH 3.5)2ml 试剂：硫代乙酰胺试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml 杂质对照液：杂质对照液：Pb(NO3)2 (10g/ml)灵敏度范围：灵敏度范围：1020 g /27ml黄色至棕黑色混悬液黄色至棕黑色混悬液注意：注意：供试品有色：加有色溶液或改用第二法供

15、试品有色：加有色溶液或改用第二法 含微量高铁盐：加含微量高铁盐：加Vc 供试品为铁盐：除去供试品为铁盐：除去 供试品能形成不溶性硫化物：加掩蔽剂供试品能形成不溶性硫化物：加掩蔽剂2.第二法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法炽灼后的硫代乙酰胺法 缓缓炽灼缓缓炽灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供试品供试品 炭化炭化 加热加热 HNO3 500-600H2SO4 除尽除尽 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干 HCl 2ml 水水15ml 中性中性 按按第一法第一法检查检查 蒸干蒸干 氨试液氨试液注意：注意：炽灼温度；硝酸蒸干；其他试剂干扰（做空白试炽灼温度；硝酸蒸干；其他试剂干扰（做空白试验

16、）；含钠盐或氟的有机药物（铂坩锅或硬质玻璃）验）；含钠盐或氟的有机药物（铂坩锅或硬质玻璃）3.第三法第三法 硫化钠法硫化钠法PbSSNaPbNaOH224.4.第四法第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法CABFE滤器下部滤器上盖连接头辅助滤板D滤膜(直径10mm,孔径3.0m)垫圈(外径10mm,内径6mm)五、砷盐检查法五、砷盐检查法 (一一)古蔡氏法古蔡氏法(Gutzeit)OH3Zn3AsHH9Zn3AsO22333323AsHZn3H3Zn3As棕色（量大）323As(HgBr)3HBr3HgBrAsH黄色（量少）223)HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH3233HgAsHBr3AsH)HgBr(As黄色棕色黑色+As2Hg32 As(HgBr)3+AsH3 3AsH(HgBr)2 古蔡氏法检砷器8cm有孔玻有孔玻璃旋塞璃旋塞导气管导气管AsH3发生瓶发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HCl Zn 粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体注意事项 砷斑不稳定，应干燥、避光、砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较立即比较。有机结合态的砷应有机结合态的砷应破坏破坏后检查（加