药物不良反应的防治.ppt

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1、药物不良反应的防治药物不良反应的防治药物不良反应的基本概念药物不良反应的基本概念药物不良反应的类型及原因药物不良反应的类型及原因药物不良反应的识别与监测药物不良反应的识别与监测药物不良反应的防治原则药物不良反应的防治原则药物不良反应药物不良反应(adverse drug reaction,ADR):合合格格药品在药品在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的下出现的与用药目的无关的或意外的无关的或意外的有害有害反应。反应。ADR质量事故；质量事故；ADR 医疗事故；医疗事故；ADR 医疗责任医疗责任u药源性疾病药源性疾病(drug induced diseases):当药物引起的当药物引起的

2、ADR持续时间较长、或者程度较为持续时间较长、或者程度较为严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害，而出现一系列临床症状和功能性、器质性损害，而出现一系列临床症状和体征。体征。u药物不良事件药物不良事件(adverse drug event，ADE):药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。事件并非一定与该药有因果关系。误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题非预期不良反应非预期不良反应(unanticipated adverse r

3、eaction):不不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。这类不良反应在上市前的临床试验中未被认识，往这类不良反应在上市前的临床试验中未被认识，往往在上市后造成损害，是上市后往在上市后造成损害，是上市后ADR监测的重要内监测的重要内容。容。严重不良反应严重不良反应/事件事件(serious adverse event，SAE):凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为SAESAE：引起死亡；引起死亡；立即威胁生命；立

4、即威胁生命；导致持续的导致持续的/明显的残疾或机能不全；明显的残疾或机能不全；致先天异常或分娩缺陷；致先天异常或分娩缺陷；引起机体损害而导致住院或延长住院时间。引起机体损害而导致住院或延长住院时间。严重不良事件发生后严重不良事件发生后24h24h内向有关部门报告内向有关部门报告新的药品不良反应新的药品不良反应：药品说明书中未载明的不良：药品说明书中未载明的不良反应。反应。药品不良反应监测：药品不良反应监测：对上市药品不良反应的发现、对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。报告、评价和控制的过程。药物警戒（药物警戒（pharmacovigilance）：）：发现、评价、发现、评价、认识

5、和预防药品不良作用或其他任何与药物相关认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学与活动。问题的科学与活动。1.1.“海豹肢畸形海豹肢畸形”：沙利度胺沙利度胺该药在该药在1717个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。2.2.含汞药物与肢端疼痛病：含汞药物与肢端疼痛病：1939-19481939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585585人。人。3.3.三苯乙醇与白内障：三苯乙醇与白内障：几十万服药人中发生白内障的约有几十万服药人中发生白内障的约有10001000多人。多人。4.氨基比林与白细胞减少症氨基比林与白细胞减少

6、症:1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有就有1981人，欧洲死亡人，欧洲死亡200余人。余人。5.孕激素与女婴外生殖器男性化：孕激素与女婴外生殖器男性化：1939-1950在美国发现这样的病人达在美国发现这样的病人达600多人。多人。6.己烯雌酚与少女阴道癌：己烯雌酚与少女阴道癌：1971-1972年，仅年，仅2年美国收集年美国收集8-25岁的阴道癌患者岁的阴道癌患者91名，名，其中其中49名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。7.替马沙星事件：替马沙星事件：截至截至1992年年6月，月，FDA

7、收到收到318例不良反应病例，包括溶血性例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。8.拜斯亭事件：拜斯亭事件：1997年上市，年上市，1999年进入中国，年进入中国，2001年年8月从全球市场撤出。月从全球市场撤出。全球共收到全球共收到52例拜斯亭产生例拜斯亭产生横纹肌溶解横纹肌溶解致死的报告。致死的报告。9.四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多例万多例（1986年）。年）。10.1990年我国有致聋儿童年我国有致聋儿童180余万人，其中药余万人，其中药物所致耳聋占物所致耳聋占60

8、%，约，约100万人，并以每年万人，并以每年24万人的速度递增。万人的速度递增。11.龙胆泻肝丸导致肾损害龙胆泻肝丸导致肾损害12.欣弗事件（欣弗事件（克林霉素克林霉素磷酸酯磷酸酯葡萄糖注射液）葡萄糖注射液）13.齐二药事件齐二药事件蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血1.1.提高提高临床前研究临床前研究水平，完善相关资料水平，完善相关资料2.2.加强药品加强药品上市前上市前的严格审查的严格审查3.3.加强药品加强药品上市后上市后的再评价的再评价第三节第三节 药物不良反应的类型与药物不良反应的类型与 原因原因很常见：很常见：1/101/10常常 见：见：1/1001/100，1/10)1/10)少

9、少 见：见：1/10001/1000，1/100)1/100)罕罕 见：见：1/100001/10000，1/1000)1/1000)极罕见：极罕见：1/100001/10000，包括个案报道，包括个案报道（一）（一）A型药物不良反应产生的原因型药物不良反应产生的原因1.药动学改变药动学改变药物吸收药物吸收：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药药-药或药药或药-食相互作用食相互作用药物分布药物分布：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合药物代谢药物代谢：代谢酶基因差异；：代谢酶基因差异；酶诱导或酶抑制作用酶诱导或酶抑制作用药物

10、排泄药物排泄：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌2.药效学改变药效学改变 靶器官敏感性靶器官敏感性：普萘洛尔：普萘洛尔,诺乙雄龙诺乙雄龙1、药物异常性：、药物异常性：药物有效成分分解，添加剂、药物有效成分分解，添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂，以及化增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂，以及化学合成中的杂质。学合成中的杂质。不当的给药途径不当的给药途径 如鱼腥草素钠如鱼腥草素钠2、病人异常性、病人异常性 特异质反应：葡萄糖特异质反应：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症磷酸脱氢酶缺乏症变态反应：过敏体质变态反应：过敏体质药物与不良反应的因果关系药物与不良反应的因果关系识别识别要

11、点（评估原则）要点（评估原则）：1.药物治疗药物治疗与与不良反应不良反应的出现在时间上应有合的出现在时间上应有合理的先后关系（时序性）理的先后关系（时序性）2.符合药物的药理作用特征，并可排除药物以符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性外因素造成的可能性3.有相关文献报道有相关文献报道 4.去激发去激发(dechallenge)反应反应撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。去激发。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。5.再激发（再激发（rechallenge）反应）反

12、应 再次给患者用药，以观察可疑的再次给患者用药，以观察可疑的ADR是否再现，是否再现，从而验证药物与不良反应间是否存在因果关系。从而验证药物与不良反应间是否存在因果关系。我国我国药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法将将药物药物与与药物不良反应药物不良反应间的相关性分为间的相关性分为5个等级：个等级：Definite（确切的）（确切的）Probable（很可能的）（很可能的）Possible（可能的）（可能的）Doutful（怀疑的）（怀疑的）Impossible（不可能的）（不可能的）标准标准肯定肯定 很可能很可能可能可能可疑可疑不可能不可能合理的时间顺序合理的时间顺序是是是是是是

13、是是否否已知的药物反应类型已知的药物反应类型是是是是是是否否否否去激发可以改善去激发可以改善是是是是难以判定难以判定 难以判定难以判定否否再激发重现再激发重现是是不明不明不明不明不明不明否否反应可用其他因素解释反应可用其他因素解释否否否否难以判定难以判定 难以判定难以判定是是1.防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；2.弥补药品上市前研究的不足弥补药品上市前研究的不足,为上市后再为上市后再评价提供服务；评价提供服务；3.促进临床合理用药；促进临床合理用药；4.为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；5.促进新药的研制开发。促进新药的研制

14、开发。新药：新药：上市五年以内的药品（包括进口不足上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）五年的药品）老药：老药：即五年以上的药品，报告新的、严重即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应。的、罕见的不良反应。一般药品不良反应病例，逐级、定期报告，一般药品不良反应病例，逐级、定期报告，应在发现之日起应在发现之日起3个月内完成上报工作；个月内完成上报工作；新的或严重的药品不良反应病例，应于发现新的或严重的药品不良反应病例，应于发现之日起之日起15日内报告；日内报告；死亡病例立即报告。死亡病例立即报告。1、自发呈报系统、自发呈报系统 spontaneous reporting syst

15、em2、医院集中监测系统、医院集中监测系统 intensive hospital 由国家或地区设立专门的由国家或地区设立专门的ADR监察中心，监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的产与经营企业自发呈报的ADR报告，并反馈相报告，并反馈相关信息。又称为关信息。又称为黄卡制度。黄卡制度。优点：优点：简单易行、监测覆盖面大；简单易行、监测覆盖面大；缺点：缺点：有漏报现象。有漏报现象。自自1961年年“反应停反应停”事件后，英国于事件后，英国于1963年设立药品安全年设立药品安全委员会。委员会。1964年以来实行年以来实行ADR

16、自发呈报制度即黄卡系统，采用自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对黄色卡片以提高医务人员对ADR的警惕性。的警惕性。黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报报CSM，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（储存电脑。重要的结论经小组委员会（Subcommittee）讨论，）讨论，主席签字以主席签字以“ADR专辑专辑”通报全国。通报全国。如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼皮肤粘膜病变如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼皮肤粘膜病变都由此系统发现。都由此系统发现。黄卡优点黄卡优点1.可使监测工作永久性地开展下去；