芳酸及其酯类药物的分析.ppt

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1、第六章第六章 芳酸及其酯类药物的分析芳酸及其酯类药物的分析定义：含有取代苯基的一类羧酸化合物定义：含有取代苯基的一类羧酸化合物分类：依据结构分类：依据结构F苯甲酸类苯甲酸类F水杨酸类水杨酸类(邻羟基苯甲酸类邻羟基苯甲酸类)F其它芳酸其它芳酸(苯乙酸等苯乙酸等)第六章第六章 芳酸及其酯类药物的分析芳酸及其酯类药物的分析（一）分类（一）分类 1.苯甲酸类苯甲酸类COOHSO2-N(CH2CH2CH3)2COOHHNCH3CH3COOH(Na)苯甲酸苯甲酸(钠钠)丙磺舒丙磺舒甲芬那酸甲芬那酸一、分类与性质一、分类与性质 2.水杨酸类水杨酸类水杨酸水杨酸(钠钠)阿司匹林阿司匹林二氟尼柳二氟尼柳OCOC

2、H3COOHOHCOOH(Na)OHFFCOOH一、分类与性质一、分类与性质对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠双水杨酯双水杨酯贝诺酯贝诺酯COONHCOCH3OCOCH3OCOCOOHOHOHCOONaNH2一、分类与性质一、分类与性质 3.其他芳酸类其他芳酸类氯贝丁酯氯贝丁酯布洛芬布洛芬CH2CHCH3CH3HOOCCH3CHOCCH3ClCOOC2H5CH3一、分类与性质一、分类与性质（二）主要性质（二）主要性质 1.酸性酸性 水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林苯甲酸苯甲酸布洛芬布洛芬 酸量法酸量法一、分类与性质一、分类与性质2.特征光谱特征光谱 取代苯取代苯 IR UV吸收吸收一、分类与性质一、分类

3、与性质3.显色反应显色反应 （1）三氯化铁反应）三氯化铁反应 （2）芳伯氨基）芳伯氨基 重氮化偶合反应重氮化偶合反应 芳醛缩合反应芳醛缩合反应一、分类与性质一、分类与性质4.酯结构酯结构 水解反应水解反应 羟肟酸铁羟肟酸铁5.硫元素硫元素 丙磺舒受热分解成亚硫酸盐丙磺舒受热分解成亚硫酸盐一、分类与性质一、分类与性质COOHOH6+12HCl+4FeCl3()FeFe23COOO 1.水杨酸及其盐类水杨酸及其盐类pH46(强酸性下分解强酸性下分解)紫堇色紫堇色二、鉴别试验二、鉴别试验 （一）与铁盐的反应（一）与铁盐的反应 2.苯甲酸盐苯甲酸盐二、鉴别试验二、鉴别试验（一）与铁盐的反应（一）与铁盐

4、的反应赭色赭色苯甲酸（中性或碱性水溶液）苯甲酸（中性或碱性水溶液）+FeCl+FeCl3 33.3.丙磺舒丙磺舒与与NaOHNaOH成钠盐后，在成钠盐后，在pH 5.0pH 5.06.06.0中与中与FeClFeCl3 3生生成米黄色成米黄色 4.布洛芬布洛芬 高氯酸羟胺，高氯酸羟胺，N N，N N-双环己基羧双环己基羧二亚胺及高氯酸铁反应，即显紫二亚胺及高氯酸铁反应，即显紫色。基于分子中色。基于分子中-COOH-COOH的结构。的结构。二、鉴别试验二、鉴别试验（一）与铁盐的反应（一）与铁盐的反应5.氯贝丁酯：紫色羟肟酸铁氯贝丁酯：紫色羟肟酸铁KOHH2OH2N-OHHCl O -C-NHOK

5、FeCl3弱弱H+OFe/3 -C-NO H氯贝丁酯氯贝丁酯 异羟肟酸盐异羟肟酸盐 异羟肟酸铁异羟肟酸铁(紫色紫色)二、鉴别试验二、鉴别试验（一）与铁盐的反应（一）与铁盐的反应 贝诺酯、对氨基水杨酸钠贝诺酯、对氨基水杨酸钠HClNaNO2NaOH-萘酚萘酚Ar-N2+Cl-Ar-N=N-ArAr-NH2重氮盐重氮盐 橙红色橙红色COONHCOCH3OCOCH3HONH2HCl二、鉴别试验二、鉴别试验（二）重氮化偶合反应（二）重氮化偶合反应（三）氧化反应三）氧化反应 甲芬那酸甲芬那酸 黄色黄色(绿色荧光绿色荧光)深蓝色深蓝色棕绿色棕绿色H2SO4K2Cr2O7二、鉴别试验二、鉴别试验（四）水解四

6、）水解反应反应1.1.阿司匹林阿司匹林Na2CO3NaOH试液试液煮沸煮沸2.双水杨酯双水杨酯 水杨酸盐水杨酸盐(鉴别反应鉴别反应)醋酸醋酸(臭气臭气)水杨酸水杨酸(白色沉淀白色沉淀)H2SO4mp156-161二、鉴别试验二、鉴别试验（五）分解产物的五）分解产物的反应反应1.苯甲酸钠苯甲酸钠 苯甲酸苯甲酸(白色升华物白色升华物)2.丙磺舒丙磺舒 亚硫酸钠亚硫酸钠 硫酸盐硫酸盐(反应反应)H2SO4NaOH熔融熔融HNO3氧化氧化二、鉴别试验二、鉴别试验3.3.丙磺舒高温加热时，能产生二氧化硫气体。丙磺舒高温加热时，能产生二氧化硫气体。（六）紫外法六）紫外法药名药名丙磺舒丙磺舒溶媒溶媒盐酸乙醇

7、盐酸乙醇溶液溶液浓度浓度20g/ml maxmax（nmnm）225,249备注备注A2490.67甲芬那酸甲芬那酸1mol/L1mol/L盐酸盐酸-甲醇甲醇（1:991:99）20g/ml279,350A2790.690.74 A3500.560.60布洛芬布洛芬0.4%0.4%氢氧化氢氧化钠溶液钠溶液0.25mg/ml265,273min245,270sh259二、鉴别试验二、鉴别试验氯贝丁酯氯贝丁酯无水乙醇无水乙醇10g/ml0.1mg/ml226(10g/ml)280、288(0.1mg/ml)三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（一）阿司匹林（一）阿司匹林 合成工艺合成工艺ONaOHCO

8、ONaOHCOOHOHCOOHOCOCH3COOH 乙酰化乙酰化 CO2H+(CH3CO)2O+CH3COOH1.溶液的澄清度溶液的澄清度 杂质：苯酚杂质：苯酚 原料原料,降解产物降解产物 醋酸苯酯醋酸苯酯 水杨酸苯酯水杨酸苯酯 副产物副产物 乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯 原理：阿司匹林溶于碳酸钠试液原理：阿司匹林溶于碳酸钠试液;杂质不溶杂质不溶 方法：碳酸钠试液中不溶物方法：碳酸钠试液中不溶物三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（一）阿司匹林（一）阿司匹林2.水杨酸水杨酸 来源：乙酰化不完全来源：乙酰化不完全(生产工艺生产工艺)水解产物水解产物(贮存期间贮存期间)原理：水杨酸原理：水杨酸Fe3+

9、紫堇色紫堇色 阿司匹林阿司匹林Fe3+不反应不反应 方法：方法：三氯化铁比色法三氯化铁比色法 限度：限度：0.1%(原料原料);0.3%(片片);1.5%(肠溶片肠溶片)3.0%(肠溶胶、泡腾片、栓剂肠溶胶、泡腾片、栓剂)三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（一）阿司匹林（一）阿司匹林（二）对氨基水杨酸钠（二）对氨基水杨酸钠 合成工艺与间氨基酚的产生及氧化合成工艺与间氨基酚的产生及氧化OCO2H2OOOHCOONaNH2OHNH2OOOHNH2H2NHOOOOHOHHOHOCO2OHNH2三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查间氨基酚间氨基酚 检查原理：杂质溶于乙醚检查原理：杂质溶于乙醚 对氨基水杨酸钠

10、不溶对氨基水杨酸钠不溶 方法：方法：（1）双相）双相(水水-乙醚乙醚)滴定法滴定法/甲基橙甲基橙 盐酸滴定液（盐酸滴定液（0.02mol/L）不超过）不超过0.30ml （2）HPLC法法 磷酸盐磷酸盐buff氢氧化四丁基铵氢氧化四丁基铵三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（二）对氨基水杨酸钠（二）对氨基水杨酸钠（三）二氟尼柳（三）二氟尼柳 合成工艺合成工艺FFNH2FF+偶合偶合COCH3FF乙酰化乙酰化OCOCH3FF氧化氧化水解水解OHFFOHFFCOOH羧化羧化三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（三）二氟尼柳（三）二氟尼柳杂质：有关物质杂质：有关物质A、B来源：苯或联苯类合成中间体或副产物来

11、源：苯或联苯类合成中间体或副产物方法：方法：1.TLC有关物质有关物质A 2.HPLC有关物质有关物质B三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（三）二氟尼柳（三）二氟尼柳（四）甲芬那酸（四）甲芬那酸 合成工艺合成工艺+COOHHNCH3CH3H2NCH3CH3COOHCl缩合缩合Cu三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（四）甲芬那酸（四）甲芬那酸1.铜铜 方法：原子吸收分光光度法方法：原子吸收分光光度法 限度：限度：0.001%2.有关物质有关物质 方法：方法：TLC(Ch.P.2000年版）年版）HPLC(Ch.P.2010年版年版)三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（四）甲芬那酸（四）甲芬那酸（五（五

12、)氯贝丁酯氯贝丁酯 合成工艺合成工艺OCCH3ClCOOHCH3OHClOCCH3ClCOONaCH3OCCH3ClCOOC2H5CH3缩合缩合/水解水解酸化酸化酯化酯化三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（五）氯贝丁酯（五）氯贝丁酯1.对氯酚对氯酚 来源：未反应的原料来源：未反应的原料;分解产物分解产物 方法：方法：1.GC（Ch.P.2010）2.HPLCJP(14)2.挥发性杂质挥发性杂质 来源：酯类挥发性杂质来源：酯类挥发性杂质 方法：方法：GC（Ch.P.2010）三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查（五）氯贝丁酯（五）氯贝丁酯四、含量测定四、含量测定（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴定法OCOC

13、H3COONa+NaOH+H2OOCOCH3COOH1.直接滴定法直接滴定法阿司匹林原料药、水杨酸、双水杨酸酯阿司匹林原料药、水杨酸、双水杨酸酯1)原理：利用阿司匹林（原理：利用阿司匹林（ASA）游离羧基的酸）游离羧基的酸性，以标准碱液直接滴定。性，以标准碱液直接滴定。2)2)方法方法Solution终点滴定酚酞中性乙醇 NaOH solSSample终点滴定酚酞中性乙醇 NaOH solS终点滴定酚酞中性乙醇 NaOH solS阿司匹林阿司匹林 Ch.P.Ch.P.（20102010）取本品约取本品约0.4g0.4g，精密称定，加中性乙醇，精密称定，加中性乙醇（对酚（对酚酞指示液显中性）酞指

14、示液显中性）20ml20ml，溶解后，加酚酞指示液，溶解后，加酚酞指示液3 3滴，用氢氧化钠滴定液（滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L0.1mo1/L）滴定。每）滴定。每1ml1ml的氢氧化钠液（的氢氧化钠液（0.1mol/L)0.1mol/L)相当于相当于18.02mg18.02mg的的C C9 9H H8 8O O4 4。3）讨论）讨论溶剂溶剂乙醇乙醇：溶解供试品；抑制酯水解：溶解供试品；抑制酯水解 中性中性：消除乙醇对终点的干扰：消除乙醇对终点的干扰 操作：滴定中不断振摇，防止局部水解操作：滴定中不断振摇，防止局部水解 四、含量测定四、含量测定（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴定法 滴定度

15、：阿司匹林滴定度：阿司匹林:氢氧化钠氢氧化钠(1:1)T=1/10.1180.16=18.02方法优缺点方法优缺点优点：简便、快速优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰缺点：酯键水解干扰 酸性杂质干扰（如水杨酸）酸性杂质干扰（如水杨酸）适用范围适用范围 不能用于含水杨酸过高或制剂分析，不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定只能用于合格原料药的含量测定2.水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 1）原理）原理OHCOONa+NaOH+CH3COONa +H2OOCOCH3COOH2 NaOH +H2SO4 Na2SO4 +2 H2O四、含量测定四、含量测定（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴

16、定法2）方法）方法1.5gNaOH滴定液滴定液(0.5mol/L)50ml煮沸煮沸10min/酚酞指示液酚酞指示液3滴滴H2SO4滴定液滴定液(0.25mol/L)四、含量测定四、含量测定（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴定法3）讨论）讨论 空白试验：碱受热时易吸收空白试验：碱受热时易吸收CO2 酸回滴定消耗减少，结果偏高酸回滴定消耗减少，结果偏高 滴定度：阿司匹林滴定度：阿司匹林:氢氧化钠氢氧化钠(1:2)T=1/20.5180.16=45.04四、含量测定四、含量测定（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴定法中性乙醇中性乙醇20ml振摇振摇酚酞指示液酚酞指示液3滴滴溶液显粉红色溶液显粉红色0.3g片粉片粉溶解溶解氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定滴定3.两步滴定法两步滴定法 第第1步：中和步：中和四、含量测定四、含量测定（一）酸碱滴定法（一）酸碱滴定法OCOCH3COONa+NaOH+H2OOCOCH3COOHOHCOONa+NaOH+H2OOHCOOHCH3COOH +NaOHCH3COONa +H2O水解产物水解产物游离羧基游离羧基+3NaOH+3H2OCCOOHCH2COO