胆碱能药物(PPT35).ppt

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1、H3CON(CH3)3O传传出出神神经经植物神经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经化学递质化学递质躯体神经躯体神经交感神经节前神经元交感神经节前神经元全部副交感神经全部副交感神经Choline acetyltransferaseSerine decarboxylaseCholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.丝氨酸脱羧酶；2.胆碱N-甲基转移酶；3.胆碱乙酰基转移酶AChEReceptorE胆碱受体作用机理胆碱受体作用机理胆碱能神

2、经系统胆碱能神经系统用药分类用药分类 拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药作用于作用于胆碱受体胆碱受体乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶胆碱受体分类胆碱受体分类N-*毒蕈碱型受体毒蕈碱型受体-对毒蕈碱（对毒蕈碱（MuscarineMuscarine）较敏感）较敏感*位于副交感神经节后纤维所支配的位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上效应器细胞膜上*烟碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体对烟碱（对烟碱（NicotineNicotine）比较敏感）比较敏感*位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上ON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineN受体受体分布分布生理功能生理功能激动剂药物作

3、用激动剂药物作用拮抗剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分汗腺和消化腺体的分泌泌治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢有可能用于治疗有可能用于治疗冠心病和心动过冠心病和心动过速速治疗心动徐缓性治疗心动徐缓性心率失

4、常心率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增孔缩小、腺体分泌增加加治疗痉挛性血管治疗痉挛性血管病、手术后腹气病、手术后腹气胀、尿潴溜胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿呼吸道疾病、尿失禁失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗高血压治疗高血压N2神经肌肉接头神经肌肉接头松弛骨骼肌松弛骨

5、骼肌1第第节节 拟胆碱药拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂完全拟胆碱药完全拟胆碱药M M胆碱受体胆碱受体激动剂激动剂N N胆碱受体胆碱受体激动剂激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂H3CON(CH3)3O乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐季胺盐H2NON(CH3)3OCH3Bethanechol Chloride季胺盐：与内在活性和季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱三乙基：则呈现抗胆碱作用作用“五原子规则五原子规则”，即在季铵氮，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（以不超过五个原子的距离（H H

6、C CC CO OC CC CN N），才能），才能获得最大拟胆碱活性。获得最大拟胆碱活性。胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂氯贝胆碱氯贝胆碱氯化氯化2-(2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基-1-1-丙胺丙胺H2NON(CH3)3OCH3S（+）R（-）OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3M3），对心血管系），对心血管系统的作用几乎无影响统的作用几乎无影响氯贝胆碱氯贝胆碱作作用用M M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对胃肠道和膀胱平滑肌的选

7、择性较高对心血管系统几无影响对心血管系统几无影响作用较乙酰胆碱长作用较乙酰胆碱长不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解胃肠道或膀胱功能异常胃肠道或膀胱功能异常手术后腹气胀手术后腹气胀尿潴留尿潴留其他原因其他原因 拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系常见的胆碱受体激动剂常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱毛果芸香碱毒蕈碱毒蕈碱醋克利定醋克利定胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 抑制抑制AChEAChE将导致乙酰胆碱的积聚将导致乙酰胆碱的积聚延长并增强乙酰胆碱的作用延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药间接拟胆碱药治疗重症肌无力和青光眼治疗重症肌无力和青光眼新近用于抗老年性痴呆新近用于抗老年

8、性痴呆乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 被乙酰胆碱酯酶催化被乙酰胆碱酯酶催化,水解为胆碱和乙酸而失活水解为胆碱和乙酸而失活酶的复活酶的复活可逆性抑制剂可逆性抑制剂AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂酶的老化酶的老化NCH3NOHIAchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+碘解磷定碘解磷定溴新斯的明溴新斯的明N NO ON NO OC CH H3 3C CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3H H3 3C C+.B Br r溴化溴化

9、-N,N,NN,N,N-三甲基三甲基-3-(-3-(二甲氨基二甲氨基)甲甲酰氧基酰氧基 苯铵苯铵酯：碱水解，肠道破坏，酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量口服剂量远大于注射剂量1.1.可逆，口服，用于重症肌无可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等力，手术后腹气胀及尿潴留等 2.2.副作用可用阿托品对抗副作用可用阿托品对抗氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏OHONH3COHCH3H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O可逆性胆碱酯酶抑制剂重症可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性血管硬化、血管性或早老性记忆障碍

10、。记忆障碍。乙酰胆碱酯酶抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症剂，早老性痴呆症N NO OC CH H3 3C CH H3 3O OO O2第第节节 抗胆碱药抗胆碱药M M胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂莨菪生物碱莨菪生物碱阿托品阿托品山莨宕碱山莨宕碱东莨菪碱东莨菪碱丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱合合 成成 类类溴丙胺太林溴丙胺太林N N1 1胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂N N2 2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂美卡拉明美卡拉明六甲溴铵六甲溴铵中枢中枢外周外周氯唑沙宗氯唑沙宗去极化型去极化型非去极化型非去极化型氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱苯磺酸阿曲库铵苯磺酸阿曲库铵泮库溴铵泮库溴铵历史历史18311880颠茄颠

11、茄(Atropa belladonna L.)曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium L.)莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger)M M胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.1 1 2 23 34 45 56 6*有有3 3个手性中心，内个手性中心，内消旋不产生旋光性消旋不产生旋光性叔叔 胺胺碱性较强，碱性较强，pKapKa为为9.89.8，水溶液可使酚酞呈，水溶液可使酚酞呈红色红色莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)VitaliVitali反应；反应；一个手性中心，一个手性中心，S(-)S(-)毒性和活毒性和活性都大，临床

12、用性都大，临床用(+)，旋光度，旋光度不得超过不得超过0.40.4.用用 途途对于对于M1M1和和M2M2受体均有受体均有作用，用作解痉，散作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解瞳和有机磷中毒的解救救 等。毒性大。等。毒性大。酯酯 键键pH3.5-4.0pH3.5-4.0稳定，碱稳定，碱性下分解成莨菪性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸醇和消旋莨菪酸氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱NCH3OO.HBrH2O.HHO3O环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性天然品天然品654-1654-1，合成品，合成品654-2654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药

13、，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。神病，有机磷中毒及感染性休克。中枢作中枢作用强于用强于阿托品阿托品NCH3OO.HBrHHOHOH6-6-羟基：羟基：极性大，难以透极性大，难以透过血脑屏障，中过血脑屏障，中枢作用弱枢作用弱口服吸收差，注口服吸收差，注射尿排迅速射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。滑肌痉挛等。特点：山莨宕醇（不对称）特点：山莨宕醇（不对称）药用（药用（-），但（），但（+）也可）也可丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱NCH3OO.B

14、rHHOOCH3(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧环氧-8-8-丁基丁基-3-3（S S）-环氧托烷基托环氧托烷基托哌溴化物哌溴化物OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl酯键：水解酯键：水解季胺：不易吸季胺：不易吸收，不易透过收，不易透过血脑屏障，中血脑屏障，中枢副作用小枢副作用小主要用于胃及主要用于胃及十二指肠溃疡十二指肠溃疡的辅助治疗。的辅助治疗。M M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本

15、结构阿托品氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本结构阿托品甲溴贝那替嗪Benactyzine Methobromide盐酸贝那替嗪Benactyzine Hydrochloride盐酸羟苄利明Oxyphencyclimine Hydrochloride克利溴铵Clidinium BromideOOHON.HClOOHON+.Br-N+OOHO.Br-OOHONN.HCl哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineNNHNNOOHNNOOSNNM1受体拮抗剂受

16、体拮抗剂N N2 2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。和肌肉肌肉疼痛。H H3 3C CN NO OO ON NC CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3O OO OC CH H3 3C CH H3 3+.2 2C Cl l-.H H2 2O O2 2412322 二氯化二氯化2,2-(1,4-2,2-(1,4-二氧二氧-1,4-1,4-亚丁基亚丁基)双双(氧氧)双双N,N,N-N,N,N-三甲三甲基乙铵基乙铵 二水合物，又名司可林二水合物，又名司可林 作用特点作用特点第一个非去极第一个非去极化型肌松药，化型肌松药，作用较强作用较强-曾用于治疗曾用于治疗震颤麻痹、破震颤麻痹、破伤风、狂犬病、伤风、狂犬病、士的宁中毒等士的宁中毒等-因麻痹呼吸因麻痹呼吸肌的危险，已肌的危险，已少用少用注射液多用于注射液多用于腹部外科手术腹部外科手术-应用前须做应用前须做好急救准备好急救准备-重症肌无力重症肌无力和支气管哮喘和支气管哮喘