第一章海洋药物化学概述2.ppt

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1、第二节第二节 海洋药物的开发与研究海洋药物的开发与研究1.1.概念概念以海洋有机物和无机物为素以海洋有机物和无机物为素材获得的以疾病治疗为目的材获得的以疾病治疗为目的的药物。的药物。海洋矿泥海洋矿泥 2.为什么从海洋探索药物生物种类丰富生物种类丰富占地球面积的海洋里生活着约100万种以上生物，是地球生物物种总数的。生活条件独特生活条件独特生长在海洋这一特殊环境（高盐、高压、缺氧、缺少阳光等）中的海洋生物。生物活性作用明显生物活性作用明显生长和代谢过程中，产生并积累了大量具有特殊化学结构并具有特殊生理活性和功能的物质，是开发新型海洋药物和功能食品的重要资源。？公元前世纪的皇帝内经中就记载有以乌贼

2、骨为丸、饮以鲍鱼汁治疗贫血。从我国最早的药物专著神农本草经、李时珍的本草纲目到清朝的本草纲目拾遗，历经多年，共收录海洋药物余种，成为我国中医中药宝库中的一个重要组成部分。近代的全国中草药汇编收录了海洋药物种，中草药大辞典亦收录海洋药物种。乌贼骨含大量碳酸钙、磷酸钙，能中和胃酸，减少过多的胃酸破坏胃粘膜屏障海洋药物应用的历史海洋药物应用的历史3.海洋药物研究的进步海洋药物研究的进步NMR MS HPLC SDS-PAGE1945年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中发现了头孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗菌素，这一研究成果可认为是海洋药物开发最早的成功实例。Cephalosporins头孢菌素头孢

3、菌素lactamsPenicillin青霉素青霉素cepham头孢烷头孢烷从海绵中发现了抗病毒药物从海绵中发现了抗病毒药物ara-A阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-A)抑制病毒的抑制病毒的DNA 多聚酶多聚酶1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-氨基氨基-2(1H)-嘧啶酮嘧啶酮上世纪上世纪6060年代发现了河豚毒素年代发现了河豚毒素并确定了其化学结构并确定了其化学结构 1969年Spraggins从加勒比海的柳珊瑚Plexaura homomalla中分离获得前列腺15R-PGA2 4，海洋药物的主要研究领域及成绩，海洋药物的主要研究领域及成绩抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、防治心脑血管病、抗抗肿瘤、

4、抗病毒、抗真菌、防治心脑血管病、抗艾滋病等活性成分的研究艾滋病等活性成分的研究 尤其重要的是，从海洋生物中发现了一系列高效尤其重要的是，从海洋生物中发现了一系列高效低毒的抗肿瘤化合物，其中有些已进入临床前或低毒的抗肿瘤化合物，其中有些已进入临床前或临床实验阶段临床实验阶段大约近大约近20002000种海洋天然产物被发现，其中有重要种海洋天然产物被发现，其中有重要生物活性并已申请专利的新化合物约生物活性并已申请专利的新化合物约300300多种多种5.海洋生物活性成分研究的难点海洋生物活性成分研究的难点海洋天然活性成分往往具有复杂的化学结构而且含海洋天然活性成分往往具有复杂的化学结构而且含量极低，

5、建立快速、微量的提取分离和结构测定方法量极低，建立快速、微量的提取分离和结构测定方法以及应用多靶点的生物筛选技术发现新的生物活性成以及应用多靶点的生物筛选技术发现新的生物活性成分是当前科学家面临的挑战分是当前科学家面临的挑战 有的活性成分存在着活性较低或毒性较大等问题有的活性成分存在着活性较低或毒性较大等问题 海葵毒素（海葵毒素（palytoxin,PTX）岩沙海葵毒素是由岩沙海葵毒素是由129个个碳原子组成的聚合物碳原子组成的聚合物 不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限制了该化合物进行临床研究和产业化。制了该化合物进行临床研究和产业化。6

6、6，发掘新的海洋生物资源，发掘新的海洋生物资源 海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。发掘新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。海洋微生物资源海洋微生物资源 海洋微生物种类高达万种以上，其次生代谢产物的多样性也是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生物只有几千种，不到总数的；目前为止，以分离代谢产物为目的而被分离培养的海洋微生物就更

7、少。由于微生物可以经发酵工程大量获得发酵产物，药源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物质的真正产生者，具有重要的研究价值。Amphidinolide Y渦鞭毛藻渦鞭毛藻Amphidinium sp.分離分離Amphidinolide渦鞭毛藻大渦鞭毛藻大环内酯环内酯 海洋真菌瘿青霉由海洋真菌瘿青霉由来的天然物来的天然物海洋細菌由来的天海洋細菌由来的天然物然物北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科北海道大学大学

8、院薬学研究科北海道大学大学院薬学研究科菲琉特酰胺菲琉特酰胺四环生物碱四环生物碱tetracyclic alkaloid奥特酰胺奥特酰胺 alteramide海洋真菌产物菲琉特酰胺诱导神经因子合成海洋真菌产物菲琉特酰胺诱导神经因子合成 2008-05-27 15:15:58 研究人员在5月19日的Chemistry&Biology杂志上发表论文，揭示了Fellutamide B诱导NGF合成的机制。Fellutamides是海洋真菌瘿青霉的天然产物，能够诱导成纤维细胞合成和分泌神经生长因子（NGF），在神经损伤、中风引起的神经退化和中枢神经系统疾病（CNS）的治疗中有着良好前景。Fellutam

9、ide B 能够有效抑制蛋白酶体的活性。1 研究人员获得了酵母的20S蛋白酶体和fellutamide B的共结晶体，并对其晶体结构进行分析，结果发现，fellutamide B能够紧密结合于20S蛋白酶体的亚基，抑制其水解活性。进一步的实验也确证了fellutamide B是通过抑制蛋白酶体诱导NGF的合成和分泌的。2 应用RT-PCR技术及荧光素酶报告系统，研究人员发现，fellutamide B通过NGF基因的两个已知启动子增强NGF基因的转录水平，而其它蛋白酶体抑制剂也能够起类似的作用。3 ELISA检测表明，fellutamide B能够增强多种细胞内NGF的合成和分泌，但同时也对所

10、有受试细胞都具有细胞毒性，能够使细胞周期停滞。4 采取适当的间断施药，能够在很大程度上降低细胞毒性的同时保持其诱导NGF合成和分泌的能力。5 Fellutamide B作为小分子物质容易穿透血脑屏障进入病变位置，此外它对成纤维细胞和胶质原细胞均具有诱导NGF合成和分泌的作用，在相关的神经损伤及神经退行性疾病中展示出良好的应用前景。6 但它对其它基因表达的影响及其细胞毒性还有待进一步研究。Chemistry&Biology，Vol 15,501-512,19 May 2008，John Hines,Craig M.CrewsAlteramide A.A new tetracyclic alkal

11、oid from a Alteromonas（交替单交替单胞菌属）胞菌属）sp.associated with the marine sponge Halichondria okadai（黑矶海（黑矶海绵）绵）海洋罕见的生物资源海洋罕见的生物资源 生长在深海、极地以及人迹罕至的海岛上的海生长在深海、极地以及人迹罕至的海岛上的海洋动植物，含有某些特殊的化学成分和功能基因。洋动植物，含有某些特殊的化学成分和功能基因。在水深米以下的海底，曾发现具有特殊的在水深米以下的海底，曾发现具有特殊的生理功能的大型海洋蠕虫。在水温摄氏度的海生理功能的大型海洋蠕虫。在水温摄氏度的海水中仍有细菌存活。对这些生物的研

12、究将成为一个水中仍有细菌存活。对这些生物的研究将成为一个新的方向新的方向 澳大堡礁发现上百种新生物扇形蠕虫软体珊瑚白色珊瑚蟹海藻浅黄舌尾海牛一个正在对全球海洋生物进行普查的科研小组2008 9月18日宣布，科学家们在澳大利亚的大堡礁海域发现了上百种新海洋物种。来自全球80多个国家的科学家参加了这项为期10年的全球海洋生物普查项目。此次在澳大利亚大堡礁海域发现的新物种包括130种软体珊瑚和数十种甲壳类生物，还有一些奇特的蠕虫、水母和海藻。由于全球变暖导致南极的两大冰架先后坍塌，一个面积达1万平方公里的海床显露出来，科学家因此得以发现了一些不为人知的生物物种。在南极发现的生物至少有30种似乎是首次

13、发现。研究人员在南极海床的一块水域记录了大约1000种生物，科学家这次还在海底发现了百合花、海底黄瓜和海胆，它们都在海底繁茂地生长着。快速生长的海鞘，发现于Larsen A冰架新物种深海海参，发现于Larsen B冰架。这些海参的头惊人的朝着一个方向片脚甲壳类海洋生物的新品种南极章鱼台湾学者发现三十种海洋新生物 台湾海洋大学称，该校“海洋生物多样性”研究团队近年陆续在西太平洋水域发现海洋新生物。有包括珊瑚礁生态系统的鱼类、甲壳类以及深海系统的虎鱼类和虾蟹类等三十个世界新种。最近又有海洋新生物发现巨型水螅虫巨型海蜘蛛南极章鱼食星者南极海鳗南极海参巨型海星海洋生物基因资源海洋生物基因资源 海洋生物

14、活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、调控和表达获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。调控和表达获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。开展海洋药用基因资源的研究对研究开发新的海洋药物将开展海洋药用基因资源的研究对研究开发新的海洋药物将有着十分重大的意义。有着十分重大的意义。海洋天然产物资源海洋天然产物资源 海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相当丰富的研究资料，为海洋药物的开发提供了科学依当丰富的研究资料，为海洋药物的开发提供了科学依据。据。对已获得的上万种海洋天然产物进行多靶点和新模对已获得的

15、上万种海洋天然产物进行多靶点和新模型的筛选，发现新的活性。型的筛选，发现新的活性。对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改造。对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改造。采用组合化学或生物合成技术，衍生更多的新的化采用组合化学或生物合成技术，衍生更多的新的化合物，从中筛选出新的活性成分。合物，从中筛选出新的活性成分。海洋中药资源海洋中药资源 海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有多种，是寻找先导化合

16、物和开发海洋药物的重要多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。资源。七、海洋药物研究包括九大重点领域七、海洋药物研究包括九大重点领域 、海洋抗癌药物研究、海洋抗癌药物研究 海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有具有抗肿瘤活现已发现海洋生物提取物中至少有具有抗肿瘤活性。美国每年有个海洋产物被分离出来，性。美国每年有个海洋产物被分离出来，具有抗癌活性。目前至少已有个以上海洋抗癌药物具有抗癌活性。目前至少已有个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。进入临床或临床前研究阶段。扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。发展趋势。海洋抗肿瘤药物在海洋天然产物研究中一直起