抗血小板治疗药物的合理应用.ppt

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1、抗血小板治疗药物的合理应用动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础不稳定心绞痛不稳定心绞痛无无Q波心梗波心梗Q波心梗波心梗卒中卒中PAD共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗心梗,卒中卒中,心血管死亡心血管死亡)斑块破裂斑块破裂血小板激活、粘附、聚集血小板激活、粘附、聚集血栓形成血栓形成Freedman JE.Circulation.2005;112:2725-34.ADP=adenosine diphosphate;NO=nitric oxide;R=platelet receptors;

2、TXA2=thromboxane A2;vWf=von Willebrand factorDisrupted endotheliumGP Ib-IX-VActiveGP IIb/IIIaFibrinogenTXA2 ADPInactiveGP IIb/IIIaUnactivatedplateletNOSubendothelial matrix血小板的粘附与聚集RRvWf血栓形成过程中血小板的作用血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGP la/lla bindvon WillebrandFactor/GP lb bindActivati

3、on2ThrombinADP5 HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGP llb/llla黏附黏附激活激活聚集聚集P2Y12 关键的血小板受体GP IIb/IIIa 激活激活血小板聚集血小板聚集ADPTxA2膜膜 磷酸化磷酸化 颗颗粒粒释释放放持持续续激活激活胶元胶元凝血凝血酶酶P2YP2Y1212 受体受体激活激活 ADP促凝血促凝血 表面表面凝血凝血TxA2放大放大放大放大Adapted from:Platelets(2001)12,197209抗血小板药物作用机制比较凝血酶凝血酶血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板血小板活化

4、活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密致密颗粒颗粒产生凝血酶产生凝血酶变形变形a aIIbb b3a aIIbb b3纤维蛋白原纤维蛋白原a aIIbb b3聚集聚集颗粒颗粒凝血因子凝血因子炎症介质炎症介质TPa凝血凝血GPVI胶原胶原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷活性代谢物活性代谢物x替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂x xAdapted from:Curr Opin Cardiol 2008,23:302308 ATC ATC荟萃分析荟萃分析(n=135 000)(n=135 000)阿司匹林为冠

5、状动脉疾病患者带来收益阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛不稳定心绞痛冠状动脉血运重建冠状动脉血运重建稳定型心绞痛稳定型心绞痛总体总体危险比（可信区间）阿司匹林 vs.对照组危险降低P0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于阿司匹林有利于对照组有利于对照组Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86阿司匹林阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST 段抬高的

6、 ACS非 ST 段抬高的 ACS择期 PCI 术前无需停用术前无需停用ASAASA，术后，术后24 h24 h开始长期服用开始长期服用ASAASA 与氯吡格雷合用与氯吡格雷合用ASAASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：20052005中国专家共识中国专家共识增加增加ASAASA剂量不能进一步减少剂量不能进一步减少 CVDCVD事件发生率反而增加出血的危险事件发生率反而增加出血的危险Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500 mg34 19

7、160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差阿司匹林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率出血发生率 200mg 3.7%200mg 2.8%100mg 1.9%65 23（P166000例例患者患者（50-75岁）岁）28980例例无症状性无症状性动脉粥样动脉粥样硬化患者硬化患者3350例例低低ABI（0.95）的）的心脑血管高危心脑血管高危患者患者入选期入选期筛查期筛查期纳入纳入随机化随机化安慰剂安慰剂（N=1675）肠溶阿司匹林肠溶阿司匹林100mg（N=1675）平均

8、随访平均随访8.2年年 1998-2001年年*ABI：踝臂指数：踝臂指数主要终点：主要终点：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建次要终点：次要终点：所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重 建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或TIATIA；全因死亡全因死亡AAAAAA研究证实：研究证实：阿司匹林不能降低无症状阿司匹林不能降低无症状ASAS患者主要终点事件患者主要终点事件主要终点主要终点阿司匹林阿司匹林(n=1675),n(%)(n=167

9、5),n(%)安慰剂安慰剂 (n=1675),n(%)(n=1675),n(%)HR(95%CI)致死性冠脉事件致死性冠脉事件28(1.7)28(1.7)18(1.1)18(1.1)致死性卒中致死性卒中7(0.4)7(0.4)12(0.7)12(0.7)非致死性冠脉事件非致死性冠脉事件62(3.7)62(3.7)68(4.1)68(4.1)非致死性卒中非致死性卒中37(2.2)37(2.2)38(2.3)38(2.3)冠脉血运重建冠脉血运重建24(1.4)24(1.4)20(1.2)20(1.2)外周血运重建外周血运重建23(1.4)23(1.4)20(1.2)20(1.2)总事件总事件181

10、181（10.8)10.8)176176（10.5)10.5)1.031.03(0.84-1.27)(0.84-1.27)Fowkes G.European Society of Cardiology 2009 Congress;August 30,2009;Barcelona,Spain.AAAAAA研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高不良事件不良事件阿司匹林阿司匹林(n=1675),n(%)(n=1675),n(%)安慰剂安慰剂 (n=1675),n(%)(n=1675),n(%)HRHR(95%CI)(95%CI)消化道溃疡消化道溃疡34(2.0)

11、34(2.0)20(1.2)20(1.2)大出血大出血3434（2.0)2.0)2020（1.2)1.2)1.711.71(0.99-2.97)(0.99-2.97)Fowkes G.European Society of Cardiology 2009 Congress;August 30,2009;Barcelona,Spain.现有循证还不足以支持阿司匹林现有循证还不足以支持阿司匹林 应用于心血管一级预防应用于心血管一级预防阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且

12、应考虑并存的出阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出血风险血风险POPADADPOPADAD研究、研究、J-PADJ-PAD研究、研究、ATTATT荟萃分析和荟萃分析和AAAAAA研究等现有循研究等现有循证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险。的出血和消化道损伤风险。应用应用ABIABI评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在人群获益。可以考虑使用

13、其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。正在进行的正在进行的ASCENDASCEND、ARRIVEARRIVE、ACCEPT-DACCEPT-D研究将会进一步提研究将会进一步提供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用抗栓临床试验协作组抗栓临床试验协作组 Antithrombotic TrialistsAntithrombotic Trialists Collaboration CollaborationLancet 2009;373

14、:184960NNT=67氯吡格雷：药代动力学特性n 氯吡格雷是一个前体药氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性自身没有活性)；n 85%85%在肠道被脂酶水解灭活，在肠道被脂酶水解灭活，15%15%在肝脏转化为活在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4CYP3A4、CYP2C19CYP2C19、CYP2B6CYP2B6、CYP1A2CYP1A2也有一定作用；也有一定作用；n 血浆消除半衰期为血浆消除半衰期为8 8小时小时，活性代谢物半衰期为，活性代谢物半衰期为3030分钟分钟n 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢

15、产物浓度和抗血小板药效与健康人相似浓度和抗血小板药效与健康人相似氯吡格雷：药效动力学特性n 活性代谢物与血小板活性代谢物与血小板P2Y12P2Y12受体不可逆结合受体不可逆结合,使血使血小板永久失活小板永久失活n 口服后口服后2 2小时起效，连续用药小时起效，连续用药3-73-7天达稳态天达稳态(聚集率聚集率抑制抑制40-60%),40-60%),停药停药5 5天恢复天恢复n 负荷量负荷量300mg300mg快速起效快速起效3 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用小时内达到全面抑制血小板聚集作用n 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱 75mg 75m

16、g氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition血小板聚集抑制血小板聚集抑制噻氯吡啶噻氯吡啶Boneu B,Destelle G(on behalf of CAPRIE study group).Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943300mg负荷量波立维在3 3小时小时内快速 达到全面抑制血小板聚集功能11.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.100-200