抗血小板、抗凝药物从机制到临床.ppt

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1、抗血小板、抗凝药物抗血小板、抗凝药物从机制到临床从机制到临床内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-42835 X 109血小板血小板粘附粘附在内皮细胞受损的胶原上，在内皮细胞受损的胶原上，释放释放ADP和和TXA2,然后引起血小板然后引起血小板激活、聚集激活、聚集，血栓形成。，血栓形成。凝血酶虽然是一个凝血因子，但是却是整个血栓形成过程中的重要介质。因为它不但可以催化纤维蛋白原变成纤维蛋白，而且和ADP及TXA2一样，是激活血小板的重要物质。黏附抗血小

2、板药物分类及作用机理抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。分类抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物，代表药物阿斯匹林，增高血小板内环腺苷酸含量的药物，代表药物。抑制ADP受体拮抗剂-氯吡格雷氯吡格雷血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受体阻断剂替罗非班 西洛他唑西洛他唑阿司匹林抗血栓的机制阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1（COX-1），血管内皮细胞膜血管内皮细胞膜 血栓素合成酶血栓素合成酶磷脂酶磷脂酶 A2被激活被激活磷磷 脂脂前列腺素前列腺素游游l离离裂裂i解解血小板

3、细胞膜血小板细胞膜花生四烯酸花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收缩血管收缩血管舒张血管舒张促进血小板聚集促进血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集磷磷 脂脂环氧化酶环氧化酶前列环素合成酶前列环素合成酶Aspirinx血小板内无血小板内无TXA2当血小板被激活当血小板被激活氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受受体体胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP受体受体 刺激传刺激传递系统递系统 cAMPCa+GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X血小板释放内源性血小板释放内源性ADP引起血引起血小板聚集的重要物

4、质小板聚集的重要物质使DP受体相偶联的血小板糖蛋白GPb/a受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露西洛他唑作用机制西洛他唑作用机制磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP 凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统 肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+抑制聚集抑制聚集血小板聚集GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化血小板惰性化水解X血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶磷酸二酯酶替罗非班作用机制作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素

5、cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X纤维蛋白原和血小板糖蛋白纤维蛋白原和血小板糖蛋白GPb/a受体结合是血小板聚集的最终共同通路受体结合是血小板聚集的最终共同通路替罗非班竞争性替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和抑制纤维蛋白原和血小板血小板GPb/a受体的结合受体的结合不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用抑制作用 促进作用促进作用PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPc cAMPAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂C Ca2a2+CaCaCa2Ca

6、2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2次聚集次聚集二二诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受受体拮抗剂体拮抗剂阿司匹林的应用阿司匹林的应用服药后服药后 1 小时抑制血小板聚集小时抑制血小板聚集作为一级预防级预防用药目前主张剂量以75150 mg/d为宜，氯吡格雷的应用氯吡格雷的应用服药后服药后 2 小时起效小时起效连服连服 3 7 天后

7、，达到稳定浓度天后，达到稳定浓度,停药后作用可延续到停药后作用可延续到 7 10 天，洗天，洗脱期长脱期长临床试验证实，ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率。负荷量300600mg顿服，2小时可检测到血小板聚集能力减弱，6小时达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制血小板的效果。维持量75mg/d。ACS 双重抗血小板治疗双重抗血小板治疗阿司匹林加阿司匹林加氯吡格雷氯吡格雷至少至少12个月个月如如阿司匹林禁忌用阿司匹林禁忌用氯吡格雷代替氯吡格雷代替作用快速（作用快速（3.5 h 最强）最强）3 h 达到最高血药浓度。达到最高血药浓度。抗血小板聚集功效是阿司匹林的倍抗血

8、小板聚集功效是阿司匹林的倍.）不延长出血时间，不增加出血量不延长出血时间，不增加出血量西洛他唑西洛他唑支架术后可以应用西洛他唑抗血小板治疗：对于裸支架术后，两联用药（阿司匹林+波立维)或西洛他唑（200mg/d）对于药物支架术，所以提倡三联用药加强疗效：阿司匹林+波立维+西洛他唑（200mg/d），其中西洛他唑剂量200mg/d是在国际许多临床文献中用量，12周（3个月）为一个疗程，临床常用2-3个月，甚至终生服用。用量：口服.西洛他唑100mg（2片）,2次/d,头痛头痛血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉粥样硬化、或糖尿病下肢血管病变等。GPb/a受体拮抗剂抗剂 药后药后 10 分钟抑制血小板聚集

9、，分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，小时完全抑制，24 小时回升，小时回升，48 小时恢复到基础水平的小时恢复到基础水平的 35%临床应用临床应用 适用于适用于 PCI、24 小时内作小时内作 PCI 的顽固性不稳定性心绞痛和无的顽固性不稳定性心绞痛和无 Q 波波心肌梗死心肌梗死 ，ACC/AHA 2002年3月指南指出，对ACS推荐行PCI者，除使用ASA和肝素外，还应使用b/a受体拮抗剂（类A级证据）。目前形成的共识是，b/a受体拮抗剂多用于高危病人。出血、血小板减少、出血、血小板减少、通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。在心血管

10、领域应用日益增多。过程的药物。在心血管领域应用日益增多。可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病。可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病。尤其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素尤其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素已作为常规应用，但是在应用过程中也发现了已作为常规应用，但是在应用过程中也发现了低分子肝素引起出血的副作用。目前磺达肝癸低分子肝素引起出血的副作用。目前磺达肝癸钠的问世弥补了低分子肝素的不足。钠的问世弥补了低分子肝素的不足。抗凝药物抗凝药物凝血凝血抗凝抗凝两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键（二）、（二）、凝血过程凝血过程 (瀑布学说瀑布学说)凝血过程大体

11、上分为三个基本步骤：凝血过程大体上分为三个基本步骤：凝血酶原激活物形成凝血酶原激活物形成 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 二、抗凝系统的作用二、抗凝系统的作用 抗凝系统抗凝系统包括：包括：细胞细胞抗凝系统抗凝系统 体液体液抗凝系统抗凝系统 体液抗凝系统中的主要抗凝物质：体液抗凝系统中的主要抗凝物质：抗凝血酶抗凝血酶(AT (AT)AT是一种丝氨酸蛋白酶的抑制物，能快速中和进入或在血循环中形成的小量凝血酶，其本身亦因消耗而减少，它是人体内主要抗凝血酶物质，但在缺乏肝素的情况下它的抗凝作用很弱。肝素肝素在生理情况下，血浆中含有微量肝素，它具有较在生理情况下，

12、血浆中含有微量肝素，它具有较强的抗凝作用，但它在缺乏强的抗凝作用，但它在缺乏AT的条件下抗凝作用很弱。因此肝的条件下抗凝作用很弱。因此肝素主要是通过增加抗凝血酶素主要是通过增加抗凝血酶3的作用而发挥作用。的作用而发挥作用。aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL凝血凝血酶酶凝血酶原凝血酶原纤维蛋白纤维蛋白多聚体多聚体纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体 aaa内源性凝血系统内源性凝血系统当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时Xa、V、Ca2+和PF3（血小板第3因子，为血小板膜上的磷脂）复合物，它的形成首先需要因子x的激活。Xa是此过程的关键步骤损伤组织

13、暴露的因子与血液接触aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原纤维蛋白纤维蛋白多聚体多聚体纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体 aIII外源性凝血系统外源性凝血系统 aa Ca2+TF选择通路选择通路传统通路传统通路TFTFCaCa2+2+a aa aPL+CaPL+Ca2 2+a aa aPL+CaPL+Ca2+2+选择通路选择通路传统通路传统通路a a a a等等外凝系统外凝系统CaCa2+2+a aa a胶原胶原 HKHKK KPKPK内凝系统内凝系统凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 单体单体稳定的稳定的纤维蛋白纤

14、维蛋白CaCa2+2+a aCaCa2+2+普通肝素普通肝素抗凝机制抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素内源性凝血途径内源性凝血途径强化抗凝血酶的作用来达到抗凝效果的与肝素结合肝素结合抗凝作用增加2000倍低分子肝素低分子肝素抗凝机制抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素/LMWH内源性凝血途径内源性凝血途径IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶抗凝血酶(

15、AT)Adapted from Turpie AGG et al.N Engl J Med.2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子磺达肝葵钠磺达肝葵钠作用机理作用机理磺达肝葵钠磺达肝葵钠与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用Xa循环利用IIaXaATIII含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖)XaATIII安卓具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子不含高亲和力戊糖结构的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2治疗剂量几

16、乎无抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险31.Turpie AGG,et al.N Engl J Med 2001;344:619-25.2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4.Olson ST,et al.J.Biol.Chem.1992;267:12528125385.Hirsh J,et al.Chest 2004;64:1575-96.磺达肝葵钠磺达肝葵钠选择性抑制选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易因子，抗凝作用更容易掌控掌控LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II,IX,X,XI,XII)和血小板5主导结构主导结构含戊糖单位的多糖结构多糖链三者的区别三者的区别肝素肝素低分子肝素低分子肝素磺达肝葵钠磺达肝葵钠结构结构亲和力高的亲和力高的戊糖结构戊糖结构切碎的普通切碎的普通肝素肝素戊糖提取物戊糖提取物蛋白结合力蛋白结合力高高低低无无作用靶点作用靶点a、aa、部分、部分aa结合血小板结合血小板强强弱弱无无分子量分子量1500045001