从FDA关于他汀类药物安全性声明看调脂新动态2.ppt

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1、他汀类药物调脂治疗新进展他汀类药物调脂治疗新进展 中国人群胆固醇水平呈上升趋势1.Circulation published online April 9,2012.a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239(年龄20岁)ab胆固醇水平增高是北京冠心病死亡率变化的主要原因（19841999）危险因素的增加胆固醇 77糖尿病 19BMI 4吸烟 14000020000 0-20000增加了增加了1608例死亡例死亡治疗改善减少了治疗改善减少了642例死亡例死亡Circulation 2004 110:1236-1244

2、19841999 大量研究证实他汀类药物可以明显降低心血管事件，无论是一级或二级预防，也无论是男性或女性 2010年PREVENTIVE CARDIOLOGY杂志发表关于他汀在女性一级预防中心血管的死亡率荟萃分析，该研究对1985至2009年发表的6项随机、对照研究中女性受试者进行了分析。共纳入女性21963，平均年龄62.48岁，LDL-C 144mg/dL，治疗4.25年。结果提示在无心血管病史、伴有中度高脂血症的女性患者，他汀治疗有益于预防第一次心血管事件的发生，但在预防全因死亡或心血管死亡方面未显示益处。认为他汀对高脂血症女性冠心病一级预防有效，但对死亡率无影响 2012年JACC发表

3、了Kostis等人荟萃分析，共纳入18项研究，总人数141235，其中女性40275，事件发生21468例。随机入他汀组较对照组心血管事件发生率低，女性和男性相似，女性OR值为0.81,男性的OR为0.77。提示他汀减少男女不同性别的心血管事件发生率和全因死亡率。在一级和二级预防的临床研究中都可见对心血管的事件的作用。因此他汀应用于合适的病人而无论其性别 WOSCOPS 分析,他汀治疗对糖尿病的发生有弱保护作用。2009年Diabetes Care杂志发表了SWAPNIL N.RAJPATHAK等文章,他们对WOSCOPS、HPS、LIPID、ASCOT、CORONA和JUPITER等6项研究

4、进行荟萃分析,共纳入57593例病人，平均随访3.9年，新发糖尿病2082例。结果分析发现糖尿病的风险有轻微的增加，风险比为1.13(95%CI 1.03-1.25)。作者认为应当对此进行关注，深入研究 2012年Arch Intern Med.杂志发表美国“妇女健康行动”研究，探讨绝经期妇女应用他汀药物和糖尿病的关系。该研究包括了16万美国绝经妇女，数据来自40家医疗中心，数据收集始于1993-1998年，并进行随访。分析资料至2005年。共有153840位无糖尿病、资料完整的绝经妇女纳入研究,平均年龄63.17+7.25岁，糖尿病确认根据半年至一年的随访，开始服用降糖药或有确切的实验室检查

5、数据。服用他汀时间分别为1年内，1-3年和3年以上。他汀种类不限 在基线水平，10834例（总人数的7.04%）服用他汀，143006例（总人数的92.96%）未服用他汀。随访显示，糖尿病发生率在服药者为1076（9.93%），未服药者9166（6.41%），差异有显著性意义。相关分析包括年龄、种族、BMI、有否冠心病和服用他汀类药物时间等，结果显示服他汀药物者糖尿病发生率明显高于未服药者。该研究证实绝经后女性服用他汀类药物伴随着糖尿病风险。提示使用他汀类药物在一级预防中的获益/风险比应进行评估2012年年2月月FDA 对他汀类药物的美国说明书对他汀类药物的美国说明书做了统一更新，并发布新闻做

6、了统一更新，并发布新闻 他汀类药物在美国更新的说明书于他汀类药物在美国更新的说明书于2012年年2月月28日正式生效日正式生效 本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定他汀药物他汀药物 本次说明书的更新是在本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后对他汀类药物系统性回顾分析后要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批准药物的说明书准药物的说明书 http:

7、/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 2012年年2月月28日日FDA发布声明发布声明要求他汀类药物更改安全性标签要求他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括该声明主要包括3部分部分1.肝酶监测肝酶监测2.血糖和认知功能血糖和认知功能3.药物相互作用药物相互作用http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA对他汀药物说明书更新的主要内容对他汀药物说明书更新的主要内容撤销撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐

8、他汀说明书中药物间相互作用等内容新增新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA声明：声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行新标签

9、推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmCohen DE,et al.Am J Cardiol 2006;97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文献本次本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表

10、示无需定期监测肝酶国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀他汀可能引起可能引起的明显的明显肝损伤肝损伤他汀总体肝脏安全性良好他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平肝酶升高水平发生率发生率1-3xULN20%(临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%l剂量依赖性剂量依赖性l引起严重肝酶升高引起严重肝酶升

11、高发生率低，多数发生率低，多数3xULNl一过性增高：多发一过性增高：多发生开始治疗或增加剂生开始治疗或增加剂量的头量的头3个月个月l绝大多数为孤立性绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高无症状转氨酶增高l与肝功能衰竭无明与肝功能衰竭无明确关系确关系他汀引起肝酶增高特点他汀引起肝酶增高特点GRACE肝功能亚组结果：肝功能亚组结果：他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件Lancet 2010,6376:1916心血管终点事件数心血管终点事件数/100病人年病人年肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀39

12、%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性非致死性MI、血运重建、血运重建、UA和和充血性心衰）、或卒中充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亚组分析：肝功能亚组分析：他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 2010;6376:1916.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P3 ULN 的发生率的发生率(%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文献FDA对他汀药物说明书更新的主要

13、内容对他汀药物说明书更新的主要内容撤销撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有没有 对任何他汀的肿瘤安全性对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整作出调整http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA声明：洛伐他汀的标签需更新声明：洛伐他汀的标签需更新与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制与特定药物合并用药时的

14、禁忌及剂量限制洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险，洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险，不能与特定药物合并用药，或需减少剂量，不能与特定药物合并用药，或需减少剂量，(详见洛伐他汀详见洛伐他汀剂量限制剂量限制)http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmhttp:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 既往既往洛伐他汀说明书洛伐他汀说明书新新洛伐他汀说明书洛伐他汀说明书禁忌与下列药物合用禁忌与下列药物合用 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制

15、剂 奈法唑酮 泊沙康唑 波普瑞韦 普拉瑞韦避免与下列药物合用避免与下列药物合用 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮避免与下列药物合用避免与下列药物合用 环孢菌素 吉非罗齐与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过20mg/天天 吉非罗齐 其他贝特类药物 环孢菌素 达那唑 降脂药尼克酸剂量(1g/d)与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过20mg/天天 达那唑 地尔硫卓 维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过40mg/天天 胺碘酮 维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过40mg/天天 胺碘

16、酮避免大量饮用葡萄柚汁避免大量饮用葡萄柚汁(1夸脱夸脱/天天)避免大量饮用葡萄柚汁避免大量饮用葡萄柚汁(1夸脱夸脱/天天)更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容更改内容更改内容添加洛伐他汀与其他药物间的相互添加洛伐他汀与其他药物间的相互作用、禁忌及剂量限制的信息作用、禁忌及剂量限制的信息 涉及他汀涉及他汀洛伐他汀洛伐他汀本次更改FDA引用文献1.Lees RS,etal.N Engl J Med 1995;333:664-555.2.http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 3.Mevacor US PI 2012.本次本次FDA更改洛伐他汀药物相互作用，是基于更改洛伐他汀药物相互作用，是基于洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解1患者资料：女性，患者资料：女性，63岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，50岁接受冠