仿制药生物等效性试验设计.ppt
《仿制药生物等效性试验设计.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《仿制药生物等效性试验设计.ppt(51页珍藏版)》请在优知文库上搜索。
1、仿制药生物等效性试验设计仿制药生物等效性试验设计生物等效性(生物等效性(BE)的概念)的概念 生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段,其作用可能稍有差别,但究其根本,生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法,来比较不同的制剂对药物吸收的影响,也即药物不同制剂之间的差异,以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性,即不同制剂之间的可替换性。BE研究适用范围研究适用范围改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的口服制
2、剂或其他有关制剂(化学药)。已有国家药品标准的制剂(化学药)。改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请其他BEBE研究方法研究方法 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本(如血浆或尿液)中药物浓度,获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)等参数后,通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。生物样本中药物浓度测定生物样本中药物浓度测定 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。开始入选受试者前,应建立可靠的和可重现的药物浓度定量分析方法。方法学建立和考察的
3、内容方法学建立和考察的内容 特异性;标准曲线和定量范围;定量下限;精密度与准确度;样品稳定性;提取回收率。随机、交叉、单剂量、两周期试验设计随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计 交叉设计是目前应用最多最广的方法。把受试对象随机分为两组,按一定顺序处理,一组受试者先服用受试制剂,后服用参比制剂;另一组受试者先服用参比制剂,后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间,为清洗期。为什么采用一般采用交叉设计?对每位受试者都连续接受两次或多次的处理,相当于自身对照,可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来,减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。在进行两种以上剂型比较时,也可以进
4、行多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时,可进行平行试验设计。单剂量给药交叉试验设计单剂量给药交叉试验设计 给药给药20天-7天1天3天 研究日研究日 筛查筛查 -1天入院入院 出院出院入院入院 14天给药给药出院出院15天 17天随访随访第一周期第二周期A组服试验药物B组服对照药物A组服对照药物B组服试验药物清洗期单剂量给药平行试验设计单剂量给药平行试验设计 给药给药8天-7天1天研究日研究日 筛查筛查 -1天入院入院 出院出院随访随访PKA组服试验药物B组服对照药物 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。SFDA指导原则:1824例 根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适
5、当增加 例数 原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。原则上选择国内已经批准上市相同剂型药 物中的原创药。在无法获得原创药时,可考虑选用上市主 导产品作为参比制剂。给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致,不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。需要使用不相等剂量时,应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据,结果可以剂量校正方式计算生物利用度。设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰,避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
6、清洗期一般不应短于7个消除半衰期。取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力学参数计算的合理性,均有十分重要的意义。一般应兼顾到吸收相、平衡相(峰浓度)和消除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取23 个点,峰浓度附近至少需要3个点,消除相取35 个点。采样持续应到受试药原形或其活性代谢物35个半衰期时,或至血药浓度为Cmax 的110120,AUC0-t/AUC0-通常应当大于80%。受试者入选标准:男性健康受试者,1840 周岁。体重指数(体重(kg)/身高(m)2)在正常范围(1924)内。试验前签署知情同意书。受试者排除标准(举例)受试者排除标准(举例):通过直接提问和体检,有任何
7、显著的临床疾病者。临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药(每天3g以内扑热息痛除外)者。在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。喝酒每周超过28单位酒精(1单位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒)者。每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。有证据表明其为药物滥用者。在研究前一个月献过血,或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。消除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响。药代动力学参数的
8、计算药代动力学参数的计算 在生物等效性研究中,其主要药代参数Cmax 和Tmax 均以实测值表示,AUC0t 以梯形法计算。一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数,为什么?用房室模型方法估算药代参数时,采用不同的方法或软件其值可能有较大差异。BEBE研究中常用的软件研究中常用的软件 WinNonLin DAS 研究者可根据具体情况选择使用,但所用软件必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。等效判断标准等效判断标准 采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差分析(ANOVA)进行显著性检验,然后用双向单侧t 检验和计算90置信区间的统计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性。等效判断标准
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 制药 生物 等效 试验 设计