国家自然基金申请成功范本.docx

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2、程批准号名称北稣学代码10087101联系人目信电子邮件icixin0pku.edu010-62751449网站地址因豕日玲个十千垄出女贝左单位名称代码在此录入修改在此录入修改程称松弛素（relaxin）抗心肌纤维化的机制研究项资助类别面上工程亚类说明青年科学基金工程目附注说明本申靖代码C030204:病理生理学COIO701:循环生理学信基地类别息预计研究年限2007年I月一2023年12月研究属性根底研究（限400字）：心肌纤维化是导致心功能不全、心律失常及慢性心衰难以逆转的最主要病理损伤之一。本工程在我们前期工作观察到调节肽松弛素（relaxin）能有效抑制心肌纤维化的根底上，拟于在体和

3、离体大鼠心肌纤维化模型上，观察内源性relaxin-1/3及其受体LGR7的表达和功能的变化；以纤维母细胞的增殖与表型转变和心肌胶原代谢的MMPS/TIMPs系统的表达及活性变化为主要指标，观察relaxin处理对心肌纤维化开展的影响；观察relaxin对心肌内源性促纤维化系统一一血管紧张素/醛固酮系统的拮抗作用及其作用机制，以论证relaxin是机体抗纤维化的重要内源性防御因子的假说，探讨其抗心肌纤维化要的细胞分子机制，以期探寻心肌纤维化发病的新机制和防治的新策略。关键词（用分号分开，最多5个）松弛素：心肌纤维化；肾素一血管紧张素一醛固酮系统工程组主要成员（注：工程组主要成员不包括工程申请者

4、，国家杰出青年科学基金类工程不填写此栏。）编号姓名出生年月性别职称学位单位名称胆子邮件工程分工每年工作时间月1耿彬1973-6-14男讲师硬士北京大学010-82802851pkugbmail.edu分子生物学及放免测定102潘春水1976-3-19女博士生硬士北京大学010-82802851ChUnShUiPan2002163分子生物学及病理染色83肖洋1982-10-10男博士生学士北京大学010-82802851Xiaoyang1010(3163放免检测及牛化检泅I64赵晶1980-11-4女技术员其他北京大学010-82802851PUjingle163细胞培养105庞永政1945-5

5、-23男主管技师其他北京大学010-66551122-2374tangchaoshu实验技术指辱66在此录入修改7在此录入修改8在此录入修改9I在此录入修改总人数高级中级初级博士后博士生硕士生0说明:高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请者负责填报（含申请者），总人数自动生成。经费申请表金额单位：万元)科目申请经费备注(计算依据与说明)一.研究经费23.OOOO1.科研业务费9.0000(D测试/计算/分析费5.0000生化指标和分子生物学指标测定(2)能源/动力费LOoOO(3)会议费/差旅费1.0000会议注册和差旅费(4)出版物/文献/信息传播费2.0000论文发表、文献检

6、索和复印(5)其它2.实验材料费14.0000(1)原材料/试剂/药品购置费13.0000购置活性肽、分子生物学和生化试剂(2)其它LOOOO动物实验3.仪器设备费S0000(1)购置(2)试制4.实验室改装费5.协作费二.国际合作与交流费LOoOO1工程组成员出国合作交流1.0000参加国际会议2.境外专家来华合作交流三劳务费1.5砒究生劳务费四管理费L5000合计30.0000与本工程相关的其他经费来源国家其他方案资助经费其他经费资助(含部门匹配)其他经费来源合计0.0000查看报告正文撰写提纲报告正文(一)立项依据与研究内容1.工程的立项依据心肌纤维化是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过

7、量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。心肌纤维化是一种连续变化的过程，根据有无心肌细胞缺失、坏死和瘢痕形成可分为反响性纤维化和修复性纤维化，前者根据病变特点又分为间质纤维化和血管周围纤维化，引起心脏结构重塑Semodling),并由此引起舒张、收缩功能不全，最终导致心力衰竭；后者主要表现为心肌细胞坏死和瘢痕形成，并可有心脏功能的异常。基于心肌纤维化己成为慢性心功能不全难以逆转的原因之一，常导致严重的后果，因此研究切实有效的防治措施受到高度关注。心肌纤维化是胶原合成代谢和降解代谢失衡的结果，

8、如心衰时心肌细胞及心肌间质细胞的丧失、心肌成纤维细胞活化包括增殖及表型转变、心肌成纤维细胞合成和分泌的胶原蛋白成分改变引起的I型和III型胶原含量的比值变化等因素，均促进了心肌胶原的大量沉积，再加上促胶原蛋白降解的基质金属蛋白酶的表达和活性下降，共同作用导致胶原的合成大大增加而降解大大降低，导致心肌纤维化的发生。心肌纤维化的形成机制非常复杂，长期的压力过负荷、炎症反响、氧化应激等都参与了心肌纤维化的形成，而上述刺激因素均会引起内源性的心脏旁/自分泌系统的调控紊乱,其中研究较清楚的包括内源性的肾素一血管紧张素一醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronsystem,RA

9、AS)、内皮素(endothelin,ET)氧化氮(nitricoxide,NO)系统、血小板衍生的生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)-血栓素2(thromboxane,TxA2)系统等，心脏的这些旁/自分泌系统不仅诱导心肌损伤，也是心肌纤维化的促进因子，但至今为止内源性的抗心肌纤维化防御体系那么研究甚少，作用尚不清楚，近年来引起了高度关注。近年来研究发现一种古老的多肽，松弛素，是迄今发现的最强的内源性抗纤维化物质之一，是最具前景的内源性抗纤维化物质。松弛素(relaxin,RLX)是1926年，Hisaw从怀孕的猪黄体细胞中提取的妊娠相关激素，能松弛

10、耻骨韧带、软化宫颈，促进分娩。Relaxin是胰岛素样生长因子超家族的一员，在人及其他一些高等灵长动物体内有3种类型，分别为Hl,H2,H3,其中H2是组织储存及血液循环中存在的主要形式；在啮齿动物存在两种RLX类型，分别为RLX-I(相当于H2)和RLX-3(相当于H3)。后来研究发现，在非妊娠期的妇女及男性体内多种组织都有relaxin的表达，推测relaxin不仅是一种生殖激素，可能还具有多种生物学效应。但直至2000年，人们利用同源分析的方法发现并克隆了孤儿受体LGR7(leucinerichrepeatcontaining,Gproteincoupledreceptors,LGR),

11、随后证实RLX为其内源性配体，这一发现使relaxin的功能研究进入了一个崭新的阶段，就此2002年，SCienCe杂志就曾发表社评文章，指出对relaxin功能的重新认识有着深远的影响。RelaXin是体内广泛分布的多功能活性多肽，不仅调节生殖系统功能，还参与神经垂体激素的分泌、大脑发育和心血管系统功能稳态等广泛生理过程的调节，在肿瘤的开展和转移及其心血管疾病发病中均具有重要的病理生理意义，其中relaxin强大的抗纤维化效应尤为受人关注。在relaxin基因敲除的小鼠及其受体LGR7基因敲除的小鼠全身各脏器均出现严重的纤维化，早期补充使用relaxin可阻止肺纤维化、肺泡实质化、支气管上皮

12、肥厚等病理变化发生；在浪化乙胺诱导的小鼠出现肾脏间质纤维化、肾小球滤过率下降及蛋白尿，补充relaxin有效的抑制了间质纤维化，改善肾功能。在肝脏，relaxin同样减弱了I型胶原的合成。既往的研究认为在心肌细胞relaxin及其受体的表达很低，心肌局部旁/自分泌的relaxin在心肌纤维化中的作用不被关注。2005年，我们课题组首先在国外杂志上报道了relaxin对心血管疾病的保护作用：在亚急性异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)(Peptides.2005Sep；26：1632-1639)诱导的大鼠心肌坏死、纤维化的模型上，心脏内源性的relaxin表达、合成显著增加，外源性

13、给予relaxin可以明显改善心功能，减轻心肌缺血损伤，抑制心肌纤维化，据此我们认为relaxin是一种内源性的心脏保护物质。我们的工作虽然发表时间不长，但已受到了学术届的高度关注，当年即被SCl文献引用。但relaxin的抗心肌纤维化的机制远未说明。目前研究认为relaxin可能是通过以下途径发挥作用的：1、relaxin能显著的抑制纤维母细胞的增殖；2、relaxin抑制胶原的合成、分泌及在组织中的沉积；3、relaxin抑制纤维形成过程中其他基质成份的表达上调，如纤维结合蛋白、弹性蛋白纤维、原纤维蛋白一2及氨基葡聚糖等；4、relaxin刺激多种基质金属蛋白酶(matrixmetallo

14、proteinase,MMP)的表达和活性，抑制金属蛋白酶组织抑制剂(tissueinhibitorsOfmetalloproteinase,TIMPS)的表达和活性。但在不同的种属、不同的组织器官、不同病因诱导的纤维化中，relaxin抗纤维化的作用及机制均不相同。与其他组织器官的纤维化的发病不同，心肌纤维化的发生与其自身的旁/自分泌活性物质AngII、醛固酮的功能紊乱关系更为密切，在多种因素诱导的心肌纤维化中都伴随心肌AngIl、醛固酮基因表达和活性的增强。RekIXin是一种心血管活性物质，心肌能合成和分泌relaxin-1、relaxin-3,并且在心室和心房均富含LGR7受体。有文献报道在中枢系统，relaxin抑制AngIl的表达，参与中枢渗透压的调节，但内源性的relaxi