促性腺激素.ppt

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1、第二章 促性腺激素(gonadotripin,Gn)(gonadotropic hormone,GTH)促性腺激素促性腺激素(gonadotropic hormone,GTH)黄体生成素黄体生成素(luteinizing hormone,LH)卵泡刺激素卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)马绒毛膜促性腺激素马绒毛膜促性腺激素(equine chorionic gonadotropin,eCG)GTH的发现和纯化的发现和纯化n1920s 发现去垂体大鼠

2、出现严重的生殖功能紊乱，发现去垂体大鼠出现严重的生殖功能紊乱，幼鼠不成熟，成年鼠不繁殖；幼鼠不成熟，成年鼠不繁殖；n1927 发现发现hCG(孕妇、葡萄胎及绒癌患者的尿中孕妇、葡萄胎及绒癌患者的尿中)n1933 证明腺垂体分泌的证明腺垂体分泌的GTH是是2种糖蛋白；种糖蛋白；n1959 从羊垂体中分离出从羊垂体中分离出LHn1960s 分离、纯化分离、纯化FSHn1970s 测出测出LH、FSH的氨基酸序列的氨基酸序列第一节第一节 FSH与与LH的结构的结构(一一)LH 和和FSH亚单位的结构亚单位的结构LH和和FSH的结构相似：的结构相似：、亚单位通过亚单位通过2个非共价键结合而成，个非共价

3、键结合而成，亚单位的氨基酸序列几乎完全相同，亚单位的氨基酸序列几乎完全相同，亚单位各自具有独特的氨基酸序列，对受体的亚单位各自具有独特的氨基酸序列，对受体的识别、结合起决定作用，识别、结合起决定作用，、二聚体才具有生物活性。二聚体才具有生物活性。FSH(二二)糖基与糖基与LH和和FSH亚单位亚单位 、亚单位分别与不同的亚单位分别与不同的糖基结合糖基结合意义：意义：保持蛋白的稳定性，保证保持蛋白的稳定性，保证其生物活性其生物活性亚单位亚单位：结合：结合2个寡糖个寡糖亚单位：亚单位：(人人LH)结合结合1个寡糖个寡糖 (FSH)结合结合2个寡糖个寡糖(三三)活性决定簇活性决定簇1.、亚单位结合并维

4、持其结构的完整，是保持亚单位结合并维持其结构的完整，是保持GTH生物活性的先决条件。生物活性的先决条件。拆分拆分hCG的的与与亚单位后，失活；亚单位后，失活；拆分后再重组，活性降低拆分后再重组，活性降低(60%80%)。2.糖基是延长糖基是延长t1/2、提高生物活性的关键。、提高生物活性的关键。去唾液酸的去唾液酸的hCG t1/2缩短为数分钟，生物活性为完整缩短为数分钟，生物活性为完整hCG的的3%。(四四)基因结构与染色体定位基因结构与染色体定位1.亚单位基因亚单位基因定位于人染色体定位于人染色体6p21.123，长度，长度616.5kb，有，有4个外显个外显子和子和3个内含子；个内含子；亚

5、单位基因的编码区高度保守成熟的亚单位基因的编码区高度保守成熟的mRNA含含730800个核苷酸，翻译产生个核苷酸，翻译产生120(24+96 or 92)个氨基酸的前体多肽。个氨基酸的前体多肽。2.亚单位基因亚单位基因各种各种亚单位由不同染色体上的不同基因编码。亚单位由不同染色体上的不同基因编码。人人LH 亚单位基因亚单位基因：19q13.3,长度长度1.1kb,含含3个外显子，个外显子，2个内含子；个内含子；mRNA约含约含700个核苷酸，前体蛋白个核苷酸，前体蛋白145氨基酸氨基酸(24+121)。人人LH 和和CG 亚单位亚单位 的氨基酸序列有的氨基酸序列有82%相似，二者相似，二者具有

6、几乎相同的生物活性。具有几乎相同的生物活性。人人FSH 亚单位基因亚单位基因：11q13,含含3个外显子，个外显子，2个内含子，个内含子，不同种属间的核苷酸和氨基酸有高度相似性不同种属间的核苷酸和氨基酸有高度相似性(80%)；mRNA在在3端有一段非翻译区端有一段非翻译区(11.5kb),与保持其稳定性有关。与保持其稳定性有关。第二节第二节 FSH和和LH的合成、分泌、代谢与排泄的合成、分泌、代谢与排泄合成的场所：合成的场所：促性腺细胞（腺垂体）。促性腺细胞（腺垂体）。促性腺细胞垂体细胞总数的促性腺细胞垂体细胞总数的7%15%,分分2种细种细胞群：卵形细胞胞群：卵形细胞(大大)、有角细胞、有角

7、细胞(小小)。双激素细胞：卵形细胞双激素细胞：卵形细胞(大大)产生产生LH和和FSH单激素细胞：有角细胞单激素细胞：有角细胞(小小)仅产生仅产生LH或或FSH双激素，单激素细胞并存，双激素，单激素细胞并存，LH和和FSH分级释放分级释放和不平行释放的结构基础和不平行释放的结构基础正常腺垂体显微镜图像。正常腺垂体显微镜图像。腺垂体包含嗜酸性细胞、嗜碱腺垂体包含嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和嫌色细胞。染色方法性细胞和嫌色细胞。染色方法多样，如要准确识别特定激素多样，如要准确识别特定激素分泌物，免疫组织化学染色法分泌物，免疫组织化学染色法是必要的。是必要的。激素分泌分类如下：激素分泌分类如下：粉红色嗜酸性

8、细胞分泌生长素粉红色嗜酸性细胞分泌生长素(GH)和催乳素和催乳素(PRL)；暗紫色的嗜碱性细胞暗紫色的嗜碱性细胞分泌促肾分泌促肾上腺皮质激素上腺皮质激素(ACTH)，促甲，促甲状腺激素（状腺激素（TSH）和）和卵泡刺激卵泡刺激素（素（FSH）和黄体生成素）和黄体生成素(LH)。淡染的嫌色细胞几乎没有胞质淡染的嫌色细胞几乎没有胞质颗粒，但也有分泌活动。颗粒，但也有分泌活动。一、一、LHLH和和FSHFSH的合成和分泌的合成和分泌合成：合成：1.1.亚单位、亚单位、亚单位装配在内质网进行，亚单位装配在内质网进行，2.2.连接寡聚糖连接寡聚糖(在从内质网向高尔基体过程中完在从内质网向高尔基体过程中完

9、成成)。分泌：分泌：1.LH1.LH的分泌：卵泡早期下降，然后逐渐的分泌：卵泡早期下降，然后逐渐上升，在排卵期达高峰，随后快速下降上升，在排卵期达高峰，随后快速下降，到，到下一个周期在逐渐增加。下一个周期在逐渐增加。2.FSH2.FSH分泌的波动较小，排卵后和卵泡早分泌的波动较小，排卵后和卵泡早期也呈下降表现。期也呈下降表现。Figure 3.Hormonal levels through the menstrual cycle.The cycle is driven by alterations in GnRH pulsation,which differentially favor the

10、 production of gonadotropins.Follicular development fostered by FSH results in E2 production,which,in turn,causes positive feedback to produce the LH surge.After ovulation,the corpus luteum produces P,causing a slowing of the GnRH pulse generator and decrease in LH.The arrows indicate GnRH pulsation

11、s.The length of the arrow indicates the amount of GnRH secreted.The distance between arrows indicates pulse intervals.(From Marshall JC et al:Gonadotropin-releasing hormone pulses:Regulators of gonadotropin synthesis and ovulatory cycles.Recent Prog Horm Res 47:155-189,1991).GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血浆脉冲释放的

12、频率对维持适当的血浆LH和和FSH水平起决定作用。水平起决定作用。GnRH脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降。中的促性腺激素水平下降。连续灌注连续灌注GnRH，LH释放呈双向反应：释放呈双向反应：初次释放初次释放 30分钟达峰值，分钟达峰值，90分钟后开始第二次上升，分钟后开始第二次上升，持续持续4小时。小时。提示：人垂体中有提示：人垂体中有2个个LH池，池，GnRH作用，使第作用，使第1LH池池快速释放快速释放LH，第，第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒，释放粒，释放LH（雌激

13、素可促进此相分泌）。（雌激素可促进此相分泌）。连续灌注连续灌注GnRH，血浆，血浆FSH逐渐升高。逐渐升高。提示：提示：促性腺细胞中没有可快速释放的促性腺细胞中没有可快速释放的FSH池；池；可能还需要特殊的可能还需要特殊的FSH释放因子。释放因子。二、二、LHLH和和FSHFSH合成和分泌的调控合成和分泌的调控调控调控GTH的表达的因素：的表达的因素：1.下丘脑因子下丘脑因子 GnRH2.垂体内因子垂体内因子肽类激素、激活素、卵泡抑素肽类激素、激活素、卵泡抑素3.性腺的反馈调节性腺的反馈调节甾体激素、肽类甾体激素、肽类调控调控GTH的表达的方式：的表达的方式：1.改变转录速度改变转录速度2.改

14、变改变mRNA的稳定性的稳定性3.增加蛋白亚基的合成增加蛋白亚基的合成4.改变翻译后加工改变翻译后加工5.改变促性腺细胞数量改变促性腺细胞数量（一）下丘脑的调控（一）下丘脑的调控GnRH 下丘脑正中隆起下丘脑正中隆起 腺垂体腺垂体 与促与促性腺细胞表面的受体结合。性腺细胞表面的受体结合。GnRH+R达一定达一定数量后，细胞表面内陷一胞吞作用转运至胞数量后，细胞表面内陷一胞吞作用转运至胞内，内，GnRH+R在溶酶体酶的作用下分离，在溶酶体酶的作用下分离，GnRH进入细胞内部，进入细胞内部，R游离回到细胞表面，游离回到细胞表面，等待与下一个等待与下一个GnRH分子结合。分子结合。n间歇性间歇性Gn

15、RH释放（脉冲式），使受体的数释放（脉冲式），使受体的数量逐次增加，量逐次增加，LH和和FSH合成与分泌逐渐增合成与分泌逐渐增多多上调作用。上调作用。n持续性持续性GnRH释放，初期可使释放，初期可使LH和和FSH大大量合成与分泌，长期作用后因受体不足而量合成与分泌，长期作用后因受体不足而使使LH和和FSH合成与分泌减少合成与分泌减少下调作用。下调作用。影响脉冲式影响脉冲式GnRH释放的因素：释放的因素：n雌二醇增加脉冲式雌二醇增加脉冲式GnRH释放频率，使释放频率，使LH释放释放增加；增加；n孕酮水平增高，降低脉冲式孕酮水平增高，降低脉冲式GnRH释放频率，释放频率，减少减少LH释放，有利于

16、释放，有利于FSH合成与分泌；合成与分泌；n去甲肾上腺素刺激去甲肾上腺素刺激GnRH释放释放n阿片抑制阿片抑制GnRH释放释放n多巴胺可双相调节多巴胺可双相调节GnRH释放释放GnRH对促性腺激素分泌的调节：对促性腺激素分泌的调节：促进促性腺激素的促进促性腺激素的分泌分泌 促进促性腺激素的促进促性腺激素的合成合成（二）甾体激素的反馈调节（二）甾体激素的反馈调节GTH的合成与分泌受的合成与分泌受2个反馈系统调节：个反馈系统调节：n性腺甾体激素系统性腺甾体激素系统雌激素、孕激素、雄激素雌激素、孕激素、雄激素n激活素激活素-抑制素抑制素-卵泡抑制素系统卵泡抑制素系统激活素、抑制素、卵泡抑素激活素、抑制素、卵泡抑素与与GnRH的脉冲调节重叠，起的脉冲调节重叠，起抑制作用抑制作用。1.甾体激素甾体激素雌激素：雌激素：小剂量雌激素抑制小剂量雌激素抑制GTH的基础分泌，还降的基础分泌，还降低低GnRH的分泌频率；的分泌频率；大剂量大剂量(200pg/ml，持续，持续50h时时)雌激素促雌激素促进进GTH释放。释放。排卵前成熟卵泡释放大量的雌二醇，引起排卵前成熟卵泡释放大量的雌二醇，引起LH、FSH峰