非酒精性肝病.ppt

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1、1非酒精性脂肪性肝病的研究进展非酒精性脂肪性肝病的研究进展 2 定定 义义 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）及由其演变的脂肪性肝炎（nonalcoholic steaohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化三种类型。NASHNASH是指病理上与酒精性肝炎相类似但无过量饮酒史的临床综合征，患者通常存在胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱。3 流行病学研究u 欧美等国的普通成人欧美等国的普通成人NAFLDNAFLD患病率为：患

2、病率为：20203333，肥胖人群肥胖人群NAFLNAFL患病率为患病率为60609090、NASHNASH为为202025%25%、u 我国发病率明显升高，成为仅次于病毒性肝炎的 第二大肝病，上海、广州等地区NAFLD患病率在15%左右u 原因不明的脂肪肝中，NAFLD占很大比例4中国脂肪肝的流行病学调查中国脂肪肝的流行病学调查 818名北京市职员：18.3%4009名上海市职员：12.8%1050名北京市职工：11.0 1119名南京市干部：10.2%11372名绍兴市职工：9.58%3015名杭州市工人：5.2%4100名大庆油田工人：5.15%四川10个寺庙和尚：0.27%6553名连

3、云港职工：离退休干部10.1%,公安干警9.0%,职员5.7%,工人3.6%567 脂肪性肝炎的基本概念脂肪性肝炎的基本概念 NASH是指酒精、药物、感染或其它可识别的外源性因素以外的原因所致的明显的脂肪性肝炎。多数是从单纯性脂肪肝发展而来，不能把NASH看为独立疾病，是疾病发展的拐点也是治疗的重点。病理组织学是诊断NASH的金标准,可见肝细胞脂变的基础上的肝细胞损害，有多种炎细胞的浸润，常伴小叶中央和叶间纤维化。8 病因分类原发性：IR、遗传易感性继发性：某些全身疾病或特殊病因所致 一般NAFLD常指原发性 儿童、体重、血糖、血脂均正常者也可发生脂肪肝 患脂肪肝的危险因素：BMI、年龄、服糖

4、后2小时血糖水平、服糖后1小时胰岛素水平、腰围、血清LDL-C水平 BMI与患者脂肪肝的严重程度相关9 发病机理发病机理 NAFLD的发病机制因其病因及其病理阶段不同而不同，但“二次打击”学说可解释其复杂的病理机制。目前主张多重打击学说10 初次打击初次打击主要为胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。该病通常原发于与IR相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（insulin-resistant syndrome，IRS）或代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的组成部分，各种病因所致NAFLD几乎普遍存在IR现象。I

5、R通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积，并诱致肝脏对内、外源性损害因子敏感性增高。11 二次打击二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白（为TNF的调节基因）以及Fas（膜受体，TNF受体家族）配体被活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至并发进展性肝纤维化。乙醇、缺氧、肝毒药物、内毒素、细胞色素P4502E1表达增强、过氧化物酶体增殖物活化受体表达下调、以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等因素，均可作为第二次打击因素。12持续打击或多次打击：脂肪性肝炎持续存在（炎症坏死循环），多次打击引起ECM合成降解，诱发进展性肝纤维化，肝硬

6、化13甘油三脂在甘油三脂在肝细胞内沉积肝细胞内沉积l 食物中脂肪供应过多食物中脂肪供应过多l 血浆游离脂肪酸过多血浆游离脂肪酸过多l 肝内脂肪酸利用减少肝内脂肪酸利用减少l 肝内甘油三脂合成能力增强肝内甘油三脂合成能力增强l 极低密度脂蛋白合成及分泌障碍极低密度脂蛋白合成及分泌障碍l 脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用肝细胞肝细胞脂肪变性脂肪变性肝细胞脂肪变性的发病机制肝细胞脂肪变性的发病机制14诱发诱发NAFLD的危险因素的危险因素 不合理的膳食结构（高脂高热量）不合理的膳食结构（高脂高热量）IR 多坐少动的生活方式多坐少动的生活方式 代谢综合症及其组分代谢综合

7、症及其组分(肥胖、高血压、肥胖、高血压、血脂紊乱、和血脂紊乱、和2型糖尿病）以及肥胖型糖尿病）以及肥胖家族史家族史15 诊诊 断断 对于中心型肥胖、糖耐量异常、血脂紊乱、高血压、血管内皮功能异常、高凝状态、高瘦素血症、高尿酸血症等IRSIRS患者，特别是在伴有无症状性血清转氨酶升高或无法解释的持续性肝肿大时，应高度怀疑患有NAFLD，可通过相关检查排除其他疾病以明确诊断。16诊断策略l 存在基础疾病或病因：肥胖症：50；腰围比BMI与脂肪肝的关系更密切 体重变化：短期内体重波动大5Kg/2 糖尿病：NIDDM80%、IDDM4.5 高脂血症：主要是高TGTG血症（）慢性肝损：血清转氨酶持续轻至

8、中度升高 接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、胺碘酮、皮质激素、有丝分裂药多种因素并存者发生脂肪性肝病概率增高17非酒精性脂肪性肝病诊断标准（NAFLD）（2010年诊断策略）l 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。史的临床综合征。l 包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。种主要类型。l 患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2 2型糖型糖尿病

9、、以及血脂紊乱等易患因素。尿病、以及血脂紊乱等易患因素。18 临床诊断临床诊断：明确明确NAFLDNAFLD的诊断需符合以下的诊断需符合以下3 3项条件：项条件：（1 1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g140g，女性每周女性每周70g70g（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫病等可导致脂肪肝养、肝豆状核变性、自身免疫病等可导致脂肪肝的特定疾病；的特定疾病；（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。诊断标准。19鉴于肝组织学诊断难以获

10、得，鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLDNAFLD工作定义为：工作定义为：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；和（或）无其他原因可供解释；和（或）（2）有代谢综合症相关组分的患者出现不明原因的血有代谢综合症相关组分的患者出现不明原因的血清清ALTALT和（或）和（或）ASTAST、GGTGGT持续性增高半年以上。持续性增高半年以上。减肥和改善减肥和改善IRIR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确至恢复正常者可明确NAFLDNAFLD的诊断。的诊断。20 临床分型标准临床分型标

11、准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准，其临床分型如下 21 非酒精性单纯性脂肪肝凡具备下列第12项和第3或第4项任一项者即可诊断（1）具备临床诊断标准13项；（2）肝生物化学检查基本正常；（3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。22 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1-3项或第1和第4项者即可诊断（1）具备临床诊断标准13项；（2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上;（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合脂肪肝炎诊断标准。23 NAFLD 病病 理理 学学 诊诊 断断病理特征：病理特征：肝

12、腺泡肝腺泡3 3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞 脂肪变脂肪变伴或不伴有肝细胞汽球样变伴或不伴有肝细胞汽球样变小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化 24正常肝组织镜下结构25:脂肪肝病理改变 26 组织学诊断组织学诊断 依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。27 NAS积分（08分）:（1）肝细胞脂肪变：0分（5);1分（5%33%）；2分（34%66%）；3分（66%）（2）小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：0分，无；1分（2个）；2分（24个）；3分

13、（4个）（3）肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS 3分可排除NASH，NAS 4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变33%者为NAFL,脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。NAFLD活动度积分（活动度积分（NAFLD activity score,NAS)28 依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期(0-4)：0：无纤维化；1a:肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b:肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c:仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥

14、接纤维化；4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并纤维化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。NASH组织病理学诊断报告NASH F(0-4)G(0-3)S(0-4)注：F：脂肪肝分度；G：炎症分级；S：纤维化分期儿童NASH组织学特点，小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变，小叶内窭周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。29 非酒精性脂肪性肝硬化非酒精性脂肪性肝硬化凡具备下列第12项和第3或第4项中任何一项者即可诊断（1）具备临床诊断标准13项；（2）有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史；（3）影像学

15、表现符合肝硬化诊断标准；(4)肝组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准,包括 NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化.30 影像学诊断影像学诊断 影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且难以检出33的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。311.B超诊断（1）肝区近场回声弥漫性增强(明亮肝),强于肾脏和脾脏，远场回声逐渐衰减；（2）肝内管道结构显示不清；(3)肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；（4）彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走

16、向正常；(5)肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2-4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2-4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2-4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。322.CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值10但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值0.7但大于0.5者为中度；肝/脾CT比值0.5者为重度。33代谢综合症的诊断代谢综合症的诊断 符合以下符合以下5项条件中项条件中3项者诊断为代谢综合症：项者诊断为代谢综合症：(1）肥胖症：腰围90cm（男性），80cm（女性），和（或）BMI25kg/m2 (2)甘油三脂（TG)增高：血清TG1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症 （3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)降低：HDL-C1.03mmol/L（男性）1.29mmol/L（女性）（4）血压增高：动脉血压130/85mmHg或已诊断为高血压病 （5）空腹血糖（FPG)增高：FPG 5.6mmol/L 或已诊断为2型糖尿病34 实验室诊断实验室诊断l协助病因判断GGT、AST/AL