创伤性脑损伤相关标记物的临床研究进展2023.docx

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1、创伤性脑损伤相关标记物的临床研究进展2023创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)是指脑组织遭受外力损伤后引起的一系列病损及功能紊乱过程，包括原发性脑损伤及继发性脑损伤。原发性损伤指头部遭受外力直接或间接的压迫、剪切、拉伸及扭转作用产生的损害。而创伤发生后损伤脑组织出现线粒体功能障碍、自由基损伤、钙超载、炎症和兴奋性毒性等继发性事件对周围脑组织形成二次损伤称为继发性脑损伤。全世界有超一半人口在一生中会发生一次甚至多次TBI,而每年就有超5000万人口发生TBI,中国TBl患者死亡率为13/10万人口。随着近年国家加强交通安全管制力度、强调生产安全培训以及人们对自身安全

2、的重视,TBI发病率明显下降,但由于该疾病情进展迅速、病情特殊性及病理、生理反应复杂，中枢神经系统常出现不可逆性损伤，仍有超30%的颅脑损伤患者死于继发性二次损伤，致残率、致死率高。近年研究发现,参与TBI发生、发展过程中的脑细胞、血管单位表达通道、转运蛋白代谢途径及线粒体功能与脑组织损伤和神经功能状态相关，提示脑损伤途径相关生物学标记物与TBl病理过程存在直接或间接关系，在判断脑损伤严重程度及预后评估具有重要临床应用价值。脑损伤后常通过辅助检查手段评估损伤病理、生理学变化以指导治疗，但由于临床上月齿损伤病人病情危、急、重,辅助检查的敏感性和特异性有限，对病情恶化或预后预测不准确。对相关生物标

3、记物及时进行检测并能有助于确定特异性治疗方案。这些生物标记物是神经创伤外科的研究热点，也是当前研究的主流方向。本文就创伤性脑损伤过程中相关标记物的临床研究进展做一综述。1.TBI与兴奋性毒性氨基酸1.1兴奋性毒性氨基酸的表达及功能TBI后脑组织中谷氨酸、门冬氨酸等兴奋性氨基酸神经递质受体激活，阻断神经元信号传导并破坏神经功能。Dorsett等认为，损伤脑组织细胞Ca2+内流过载诱导谷氨酸持续表达，进而触发N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)从损伤脑组织中过量释放并积聚，加速Ca2+内流超载损伤中枢神经系统。NMDA受体(N-methyl-D-asp

4、articacidreceptor,NMDAR)随着谷氨酸浓度升高激活开放，对Ca2+具有高通透性，其过度激活导致细胞内Ca2+超载被认为是继发性脑损伤的关键机制。应用NMDA、NMDA受体拮抗剂或调节剂可显著改善TBI后脑组织神经元死亡及神经功能缺失。1.2NMDA、NMDAR在TBl中的研究进展体外实验表明，脑损伤后谷氨酸通过代谢型受体增加血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)通透性，挫伤脑组织及血肿清除后谷氨酸含量发生下降，BBB通透性和脑含水量也发生同步下降。此外，BBB破坏增加Ca2+内流并激活NMDAR加重脑损伤,说明下调谷氨酸表达可通过改善BBB功能降低NMDA

5、R表达而保护神经功能。Ghaffar等发现，水飞蓟素能够下调谷氨酸水平并增强抗炎途径和抑制神经毒性，提示抑制NMDA通路改善脑损害后的继发性认知障碍，可作为一种潜在药物治疗认知障碍。突触后致密物质-95(postsynapticdensity-95,PSD-95片目互作用调节蛋白(PSD-95interactingregulatorofspinemorphogenesis,Preso)作为神经元兴奋性突触后膜上的特殊结构，通过调节NMDAR促进Ca2+超载损伤神经元，下调Preso表达可改善神经元损伤。Zhao等实验指出，右美托咪定在脑损伤后能够下调PSD-95与NMDA2B亚基、神经元一氧化

6、氮合酶结合形成的复合物表达水平，抑制蛋白金属质酶(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)激活、谷氨酸传递，减少损伤脑组织神经元死亡，进一步改善运动和认知功能。这可能与抑制PSD95-NMDA复合物的形成或激活,下调Ca2+超载及氧化应激反应进而改善神经功能缺失有关，与Jeris、Sommer及Kupats等研究结论相一致。脑损伤后除Ca2+的超载反应外，神经元钙离子依赖激活蛋白1(neuroncalciumiondependentactivatorprotein1,NCDAP1)也在损伤大脑皮质和海马中表达增加，并与凋亡相关蛋白表达平行上调。Arai等认为，干扰NCD

7、AP1表达可减弱NMDA诱导的神经细胞凋亡，降低DNA断裂细胞数量和凋亡相关蛋白表达水平。说明抑制NCDAP1表达后Ca2+浓度降低间接改善了由NMDA诱导的神经元损伤并下调凋亡相关蛋白表达，与上述研究结论相一致。2.TBI与SURI-TRPM42.1SUR1-TRPM4的表达及功能瞬时受体电位通道M4型(transientreceptorpotentialmelastatin4,TRPM4为Ca2+激活的非选择性阳离子通道开放依赖于胞内Ca2+浓度的升高。异构体磺酰眠类受体I-瞬时受体电位通道M4型(sulfonylureareceptor1-transientreceptorpotenti

8、almelastatin4,SUR1-TRPM4)TRPM4具有相似的生理性质，并受Ca2+、三磷酸腺昔(adenosinetriphosphate,ATP)表达水平的调节。脑损伤后大量Ca2+超载使并积聚在线粒体内部，破坏线粒体氧化呼吸链抑制产能ATP低水平表达的同时诱导该异构体的持续激活。PergakiS等研究发现，SUR1-TRPM4在损伤早期脑组织中的星形细胞、血管内皮细胞中激活并表达上调，与脑水肿发生密切相关。说明通过阻断该异构体可能在损伤早期预防或限制脑水肿的产生并减轻继发性脑损害进展。2.2SUR1-TRPM4在TBI中的研究进展SUR1-TRPM4最先在缺血性脑卒中表达并被发现

9、，已证实格列本腺(glibenclamide,GLC)以高亲和力和特异性阻断该通道中SUR1结合靶点从而减少梗死体积、减少神经元凋亡发挥多效保护作用。研究发现,SUR1-TRPM4与TBl后脑水肿发生机率增加相关,Jha等通过建立小鼠TBI模型发现挫伤脑组织SUR1过表达，在6h达到高峰并持续增加在24h下降，在72h后再次表达增加。另外，SUR1与TRPM4共表达定位在TBI后的24h内，表明二者在脑损伤后短期内存在协同作用加重脑组织损伤，可进一步作为早期评估TBI病情危重程度及预后的关键生物标记物。Gerzanich等指出，早期阻断SUR1-TRPM4表达能够降低脑损伤后挫伤出血进展并减轻

10、脑水肿，同时改善神经功能情况，这与Khalili等观点一致。TBI诱导的MMP表达可通过阻断SUR1而降低，而既往研究认为GLC能减少MMPS的表达或降低其活性Jiang等通过动物实验发现,GLC能够降低MMP-9在小胶质细胞中的表达，但未见SUR1-TRPM4明显表达，进一步说明GLC可能通过抑制SUR1-TRPM4表达通路间接抑制MMP-9对脑组织损伤。除了在TBl后表达上调诱导脑损伤外，Stokum等发现SURl-TRPM4与水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)在缺血性脑水肿模型中共组装为多聚体复合物，协同调节水流入致星形胶质细胞肿胀。说明该复合物在脑组织损伤后继发性脑水发生

11、过程中发挥关键作用，但在目前TBl发展过程中未见该多聚体复合物报道，可能为脑损伤后水肿的治疗提供了一个潜在的药物治疗靶点及诊疗思路，这需要进一步研究探讨。3.TBI与AQP43.1AQP4的表达及功能作为水通道家族重要的一员，AQP4主要分布于星形胶质细胞、室管膜细胞和液体腔交界处，与脑脊液分泌和重吸收部位一致，这种生理学特性在维持大脑水分平衡方面至关重要。AQP4在TBI后脑水肿的形成过程中扮演重要角色，损伤脑组织中表达上调、不适当激活及缺失都会导致细胞肿胀和组织水肿。3.2AQP4在TBl中的研究进展近年来对脑损伤后AQP4介导继发性脑水肿的预防性药物作用机制成为研究热点，研究人员试图找到

12、早期预防脑水肿的靶点并消除脑水肿带来的神经功能损伤。Guan等在脑损伤后1h、6h就分别在内皮细胞周围和损伤足突胶质细胞周围检测到AQP4表达上调，12h表达量达到最高。而脑水肿在损伤后6h出现，12h达高峰，与AQP4表达水平相一致。Xiong等通过小鼠TBl模型发现AQP4分布在伤后12h和72h升高达到峰值，脑水含量在同一时间区间达到峰值，与前者研究结果一致，并指出TBl后缺血、缺氧环境中缺氧诱导因子-Ia表达增加,诱导AQP4表达上调，导致持续的脑水肿，抑制海马神经元中与记忆储存相关蛋白表达。这意味着改善TBI后缺血、缺氧环境有利于减轻缺氧诱导因子-Ia介导AQP4所致的脑水肿，减轻海

13、马损伤的同时改善神经功能。近年有学者指出高渗盐水(hypertonicsaline,HS)通过在BBB内形成渗透压梯脱水治疗脑水肿效果优于甘露醇，且不良反应少。Zhang等通过结合MRI观察结果指出，10%HS显著下调AQP4的表达减轻创伤大鼠脑水肿程度，恢复BBB的完整性。而既往研究认为，BBB的完整性与AQP4的含量密切相关。提示高浓度的盐水通过改善BBB下调AQP4表达缓解脑水肿。二者研究结论一致，为脑水肿的临床治疗提供理论指导。除盐水浓度可影响脑水肿的治疗效果外，Jiang等比较不同的输注速率(125mL/h和250mL/h)的7.5%HS,发现在脑夕M先后以高输注速率(250mL/h

14、)可降低AQP4表达，同时降低炎症因子水平，在改善脑灌注、降颅内压、改善脑水肿及减轻炎症反应方面显示出更好的效果。近年研究发现，AQP4在损伤脑组织中的调节与NMDAR密切相关，AQP4的表达水平在NM-DAR抑制后下调。1.ei在研究癫痫治疗中发现,AQP4表达增加可作为丝氨酸NMDA2A亚基参与NMDAR介导的癫痫发作治疗的重要机制；提示在NMDA通路上,AQP4的表达作用可能作为潜在的新靶点为脑损伤的治疗提供了新思路。4.TBI与NKCC14.1NKCC1的表达及功能Na+-K+-2CI-共转运蛋白1型(Na+-K+-2CI-cotransportertype1,NKCC1)是溶质载体家

15、族12基因家族的阳离子-氯化物共价转运体，将CRNa+和/或K+转运穿过细胞膜。脑损伤后NKCCl在星形胶质细胞、脑血管内皮细胞及脉络丛上皮细胞中的表达上调，降低毛细血管渗透性、破坏BBB功能导致细胞体积调节障碍；此外，ATP耗竭导致通过NKCC1转运体的离子通量增加并有助于水通道蛋白的上调，诱发病理性脑细胞肿胀*4.2NKCC1在TBl中的研究进展NKCC1抑制剂布美他尼作为循环利尿剂可通过降低体循环容量，减轻组织水含量。体外模型中，布美他尼可抑制TBI后星形细胞肿胀。Zhang等认为，布美他尼通过抑制NKCC1可减少损伤神经元和星形胶质细胞MMP-9表达，保护BBB超微结构减轻脑夕M先后脑

16、水肿，改善脑损伤后感觉运动功能。而在体内TBI动物实验中，布美他尼能够降低脑外伤和脊髓损伤模型中AQP4的表达，减轻细胞肿胀和神经元凋亡。提示布美他尼通过抑制NKCCl表达、改善BBB功能并抑制AQP4上调影响脑水肿的形成。脑皮质损伤动物模型发现，AQP4在损伤后24h挫伤周围区域表达增加，NKCC1在该区域星形胶质细胞中的表达也发生了相应的增加，说明AQP4表达上调可能也有助于NKCC1表达，加剧脑水肿的产生。更加笃定了这两种通道之间相互作用关系。通过单次注射虾青素后，AQP4及NKCCl的表达显著减少，并改善创伤同侧半球BBB通透性，提示NKCC1的激活影响TBI对AQP4的上调，这与Kharlna等研究的NKCCl离子转运与水通道蛋白的水运动相匹配,以保持渗透中性结论相一致。5.TBI与线粒体功能障碍作为机体能量场所，线粒体通过呼吸链反应生成ATP供量。TBI后脑组织细胞线粒体