2023年遗传药理学与个体化用药考试题及答案.docx

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1、2023年遗传药理学与个体化用药考试题及答案【试题】（一）单项选择题1.下面哪些基因属于药物氧化代谢酶基因（）A.CYP3A4B.HNMTC.ABCBlD.SLC01B1E.ALDH2.仅肝脏中CYP总量的l%-2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80余种的药物代谢氧化酶是（）A.CYP1A2氏CYP2C9C.CYP2C19D.CYP2D6E.CYP3A43.经典咪达嘎仑口服试验，是衡量哪种CYPs,活性的金标)准（A.CYP1A2B.CYP2C9C.CYP2C19D.CYP2D6E.CYP3A4.B-RAF突变的黑色素瘤患者有效的药物（）A.西妥昔单抗B.帕尼单抗C.维罗菲尼D.曲妥珠单抗E

2、.贝伐单抗5.最早发现的由受体缺陷引起的遗传药理学现象中的一种疾病是（）A.氨基糖昔类抗生素致聋B.恶性高热C.香豆素抗凝作用耐受性D.胰岛素耐受性E.加压素耐受性6.对HNMT的描述正确的是（)A.代谢异烟胖、磺胺二甲喀咤和普鲁卡因胺等B.催化组胺及其他类似结构杂环化合物的Nt-甲基化代谢C.将内、外源性物质摄入细胞内D.参与内、外源性物质氧化代谢E.以上均不正确7.Bl肾上腺素受体的内源性配体是（）A.儿茶酚胺B.乙酰胆碱C.5-HTB.D.多巴胺E.肾上腺素8.B-受体阻滞药的B阻断作用的个体差异是由以下哪种因素引起的（）A.NATB.ADHC.CYP450D.ALDHE.G6PD9.主

3、要位于血小板膜表面，是抗血小板药物氯嗽格雷作用的靶点的受体是（）A.I-ARB.ATl受体C.P2Y2受体D.5-HT受体E.组胺受体10磺腺类药物靶蛋白的编码基因是（）A.KCNJ11B.CDKAL1C.KCNQlD.PAXE.OATl（二）多项选择题1.20世纪50年代，遗传药理学的重要发现有（）A.伯氨喳敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低是由于葡萄糖一6-磷酸脱氢酶的缺乏所致B.肌松药琥珀胆碱的异常反应是血清胆碱酯酶的低亲和力变异所致C.异烟酷代谢率遗传控制和慢、快乙酰化代谢者的区分D.我国学者首先以普蔡洛尔为模型药证实了药物反应种族差异E.以上均是2.遗传药理学的发展经历了哪些阶段（）A.

4、描述性阶段B.系谱研究表型活性研究阶段C.单碱基变异研究阶段D.组学研究阶段F.分子生物学研究阶段3.CYPIA2活性增强可能是下面哪些疾病的危险因素（A.结肠癌B.膀胱癌C.肺癌D.乳腺癌E.食管癌4.经CYP2C19代谢的药物有（）A.S-美芬妥英B.奥美拉嘎C.普蔡洛尔D.地西洋E.丙米嗪5.CYP3A主要存在于（）A.心B.肝C.小肠D.肾E.脑6.以下对尿昔二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）描述正确的有（）A.UGT广泛分布于人体的肝、肾、胃肠道以及各种腺体组织B.参与内源性激素、药物以及许多毒物的代谢B.根据核昔酸序列的相似性分为四个家族：UGT1,UGT2,UGT3和UGT8C.

5、人类UGTlA9的突变可改变人体内胆红素代谢水平，导致遗传性高胆红素血症D.UGT2B7主要表达于肝脏，是最重要的葡萄糖醛酸基转移酶7.由NAT2代谢的药物有（）A.磺胺二甲喀唳B.异烟胱C.对氨基水杨酸D.普鲁卡因胺E.对氨基苯甲酸8.遗传药理学主要研究哪几类基因多态性对药物的反应（）A.药代动力学基因变异B.药效动力学基因变异C.生物药剂学基因变异D.转运体基因变异E.以上均是9.以下药物可能引起G6PD缺陷者发生溶血的有（）A.氯喳B.柳氮磺叱咤C.吠喃西林D.阿司匹林E.氯霉素10.遗传药理学在新药研发和开发中的应用意义（）A.开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药B.

6、发现药物新作用靶点，开辟新药设计新途径C.改善药物开发和新药临床试验过程D.提高新药研制的成功率E.降低新药开发成本和医疗费用，减少参试人群数量(三)名词解释1.药物基因组学(pharmacogenomics)2.单核昔酸多态性(SNPs)3.细胞色素P450(CYP450)4.硫喋吟甲基转移酶(thiepursnemellyranferase,thiopurineS-InethyltranSferaSe,TPMT)5.NAT2(N-acetyrangerase2)6.全基因组关联研究(Genote-WidleAssociationSadiesjGWAS)(四)简答题1.简述遗传药理学的研究目

7、的及其意义。2.简述胚系基因变异与药物反应。3.简述G6PD缺陷引起的药物性溶血的机制及其预防。4.举例说明主要的药物代谢酶的多态性。【答案】（一）单项选择题1.A2.D3.E4.C5.B6.B7.A8.C9.C10.A（二）多项选择题1.ABC2.ABCD3.ABC4.ABCDE5.BC6.ABCE7.ABD8.AB9.ABCDE10.ABCDE（三）名词解释1.药物基因组学（PharnlaCogenOmics）：是1997年在人类基因组计划获得进展的基础上提出来的，它是在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关的基因的表达差异。2.单核昔酸多态性（SNPS）:主要指在基因组

8、水平上由单个核昔酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。3.细胞色素P450（CYP450）:为一类亚铁血红素一硫醇盐蛋白（heme-thiolateProteinS）的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。4.硫嘿吟甲基转移酶（thiopurinemethyItransferase,thiopurineS-methyltransferase,TPMT）：是催化硫代嘿吟药物如6-疏基喋吟（6-MP）,硫鸟喋吟和硫嘎嘿吟（AZA）的S-甲基化的重要酶。TPMT基因表现出显著的遗传多态性，当用6-疏基喋吟标准剂量进行治疗时，

9、体内TPMT活性先天比较低的患者，6-疏基喋吟对其的毒性作用如骨髓抑制的风险大大增加。5.NAT2（N-乙酰基转移酶2）：是人体内重要的二相代谢酶，参与乙酰化反应，其基因多态性与异烟月井的肝毒性反应显著相关。6.全基因组关联研究（Genome-WideAssociationStUdieS,GWAS）：是指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，是通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如SNP或CNV等）分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法,全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。（四）简答题1.简述遗传药理学的研究目的及其意义。遗

10、传药理学是研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异的科学。药物反应个体和群体差异在临床用药中极为普遍,成为临床药物治疗中影响治疗患者疗效和发生毒副作用的重要因素，其中遗传因素是重要的决定因素。随着基础研究的进展，对遗传缺损和异常临床表现及论依据。2.简述胚系基因变异与药物反应。典型的研究案例：血液系统的G6PD与伯胺喳致溶血，TPMT*2与疏基嘿吟致中性粒细胞减少症，UGT1A1*28与伊立替康致中性粒细胞减少症，CYP2C19*2与氯此格雷相关支架血栓，CYP2C9*2,*3,VKORCl与华法林剂量预测；中枢和外周神经，CYP2D6*N与可待因关联的镇静和呼吸系统抑制，丁酰胆碱酯酶与呼吸暂停

11、延长，NAT2与异烟胖致外周神经毒性；药物过敏反应和肝毒性，HLA与卡马西平、别喋醇等的过敏反应以及与氟氯西林、阿莫西林等的肝脏毒性；感染性疾病，CCRS马拉维诺疗效，IL28B与AIPha-干扰素疗效；肌肉，兰尼碱受体恶性高热，SLC01B1多态性引起横纹肌溶解。3.简述G6PD缺陷引起的药物性溶血的机制及其预防。G6GP缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽（GSH）的正常浓度。红细胞内葡萄糖经磷酸戊糖通路代谢过程需G6GP参与，在G6GP作用下，6-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖酸。与此同时，三磷酸叱咤核昔酸（TPN）被还原为辅酶II（NADPH）,NADPH为谷胱甘肽还原

12、酶的辅酶。在氧化型谷胱甘肽(GSSG)被还原为还原型谷胱甘肽(GSH)的过程中，NADHP又转化成TPN.GSH可维持蛋白质分子中的疏基(SH)处于还原状态，从而维持红细胞膜的完整性和红细胞的正常代谢。G6GP缺乏使NADPH生成减少，GSH随之减少，且稳定下降。在抗氧化药物等的作用下，G6GP的缺陷不会引起细胞膜的破坏。但若服用氧化药物或者食用新鲜蚕豆(含蚕豆素)等时，氧化型药物在红细胞内生成H2O2,H2O2使还原型谷胱甘肽氧化，GSH进一步减少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白。二硫化物一谷胱甘肽一血红蛋白复合物不稳定，并使血红蛋白氧化变性，这些改变使红细胞受损而导致溶血。G6GP缺乏者

13、应避免使用可能引起G6GP缺陷者发生溶血的药物如氯喳、柳氮磺叱咤、吠喃西林、阿司匹林、氯霉素等，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉。4.举例说明主要的药物代谢酶的多态性。(1)药物氧化代谢酶基因多态性：细胞色素P450(cytochromeP450,即CYP450)是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系，有一些具有遗传多态性特征如CYPIA2、CYP2C9、CYP2C19,CYP2D6.CYP2E1、CYP3A等。其中CYPlA2是CYP.超家族中一个重要的药物氧化代谢酶，CYPIA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所致的迟发型运动功能障碍有关。(2)1

14、1相代谢酶基因多态性：药物II相代谢酶，主要由尿昔二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyItransferase,UGT),谷胱甘肽S-转移酶(GlutathioneS-Transferase,GST),N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferases,NAT)和磺基转移酶(sulfotransferase,SULT)等使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如尿昔二磷酸葡萄糖醛酸基、谷胱甘肽、乙酰基和硫酸等经共价键结合，常导致药物灭活和生成水溶性强、极性高的代谢产物。其中，UGT广泛分布于人体的肝、肾、胃肠道以及各种腺体组织，参与内源性激素、药物以及许多毒物的代谢，人类UGTIAl的突变可改变人体内胆红素代谢水平，导致遗传性高胆红素血症。(3)药物代谢转移酶基因多态性：如硫喋吟甲基转移酶(thiopurineInethyltransferase,TPMT)是灭活抗白血病药物6一疏基喋吟(6-MP)的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP,会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低1015倍的6-MP可成功治疗这些患者。由此可见，检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药，减少药物毒副作用。