糖尿病口服降糖药物治疗.ppt

《糖尿病口服降糖药物治疗.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《糖尿病口服降糖药物治疗.ppt（93页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、C o m p a n yLOGO糖尿病口服降糖药物治疗2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相应的相应的b 细胞细胞功能功能患糖尿病的年数患糖尿病的年数 Adapted from International Diabetes Center(IDC),Minneapolis,Minnesota.正常血糖正常血糖 2型糖尿病治疗目的v 积极控制血糖，尽量达标v 使HbA1C控制在理想范围v 降糖的同时，注重各种危险因素的控制v 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症的发生糖尿病降糖治疗的五项原则v 糖尿病人教育糖尿病人教育v 饮食控制饮食控制v 体

2、育运动体育运动v 降糖药物降糖药物v 血糖监测血糖监测口服降糖药口服降糖药胰岛素胰岛素2型糖尿病治疗原则：注重个体化治疗v针对基本病因选择药物v年龄、体重、重要脏器状态口服降糖药物适应症q 用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者口服降糖药物分类 1.促进胰岛素分泌的药物-降血糖药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2.提高胰岛素敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3.抑制肠道葡萄糖吸收 -葡萄糖苷酶抑制剂 4.以肠促胰岛素为基础

3、的治疗 DPP-抑制剂 降血糖药物胰岛素促泌剂 1.磺脲类药物磺脲类药物 2.2.非磺脲类药物非磺脲类药物 磺脲类降糖药作用机制 药物药物 胰岛胰岛B B细胞磺脲受体细胞磺脲受体 抑制依赖抑制依赖ATPATP的的K K通道通道使之关闭使之关闭 细胞内细胞内K K+,正电荷正电荷,细胞膜去极化细胞膜去极化 使电压依赖的使电压依赖的CaCa+通道开放通道开放 细胞外细胞外CaCa+进入到细胞内进入到细胞内 刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 常用磺脲类降糖药长效类长效类(24h)(24h)：p 格列本脲格列本脲p 格列齐特缓释片格列齐特缓释片p 格列美脲格列美脲p 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片中效类中效

4、类(10-16h)(10-16h)：p 格列齐特格列齐特短效类短效类(8-10h)(8-10h)：p 格列吡嗪格列吡嗪p 格列喹酮格列喹酮去极化Ca+KATP+Ca+65 kDa(格列美脲)ATP 结合位点Kir 6.2SUR 1140 kDa(传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点亚莫利 促进胰岛素的分泌与其他磺脲类药物不同，亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合亚莫利亚莫利同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗1%to 2%+HbA1c降低 作用于胰岛素抵抗 作用于胰岛素分泌 1%to 2%传统磺脲类药物 0/+1%to 2%双胍类+00.

5、9 to 1.7%格列奈类 0+0.5%to 1.3%格列酮类+0 0.5%to 1%-糖苷酶抑制剂 0 0亚莫利亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利 血药浓度*分离的人胰岛 亚莫利生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平格列美脲：新一代的磺脲类降糖药v独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平之下即独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平之下即能发挥同样的降糖作用。能发挥同样的降糖作用。v一般不增加胰岛素水平一般不增加胰岛素水平,低血糖事件发生率低低血糖

6、事件发生率低v每天一次，有效控制每天一次，有效控制24小时血糖。小时血糖。v服用方便，不受餐时影响。服用方便，不受餐时影响。v增加体重很少增加体重很少v对心血管系统影响很小对心血管系统影响很小v剂量：剂量：1mg-2mg-3mg-4mg-6mg,QD 3片片治疗治疗方案方案维持维持*治疗治疗加强加强治疗治疗达美康达美康缓释片缓释片早餐时一次服用早餐时一次服用 2片片4片片达达 美美 康康或其他格列齐特普通片或其他格列齐特普通片早早晚晚1片片11/2片片1片片11/2片片2片片2片片=达美康达美康80mg/80mg/片片达美康缓释片达美康缓释片30mg/片片每日一次服药（每日一次服药（5-20

7、mg5-20 mg，5mg/5mg/片）片）格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片(瑞易宁瑞易宁)长效类优降糖（格列本脲）半衰期长（半衰期长（12hrs12hrs），作用持续），作用持续24hrs24hrs，每日每日1-21-2次次最易导致难以纠正的低血糖昏迷最易导致难以纠正的低血糖昏迷,最最不安全的降糖药不安全的降糖药每日最大剂量每日最大剂量6 6片（片（2.5mg/2.5mg/片），用片），用至至4 4片时血糖仍不能得到控制时应考片时血糖仍不能得到控制时应考虑胰岛素治疗虑胰岛素治疗应用最广泛（农村）的口服降糖药疗应用最广泛（农村）的口服降糖药疗效突出，价格便宜效突出，价格便宜常用磺脲类降糖药-短效类

8、药物药物格列吡嗪格列吡嗪格列喹酮格列喹酮每日剂量每日剂量(mg)(mg)2.5-30 2.5-30 15-180 15-180服药次数服药次数(次次/日日)1-3 1-3 1-3 1-3达峰时间达峰时间(hr)(hr)1-3 1-3 2-3 2-3半衰期半衰期(hr)(hr)2-4 2-4 3 3维持时间维持时间(hr)(hr)8-12 8-12 8 8清除途径清除途径90%-90%-尿尿10%-10%-粪粪5%-5%-尿尿95%-95%-粪粪 磺脲类药物降糖的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用

9、呈剂量依赖性性 FPG250mg/dlFPG250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、尿病、ICAICA或或GADAGADA阴性的糖尿病患者对磺脲药阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好物反应良好 磺脲类药物 促胰岛素分泌剂：刺激胰岛促胰岛素分泌剂：刺激胰岛b b细胞细胞分泌胰岛素，增分泌胰岛素，增加体内胰岛素的水平。发挥药效需有一定残存的加体内胰岛素的水平。发挥药效需有一定残存的胰岛功能（胰岛功能（30%以上）。以上）。加重加重B细胞负担、细胞负担、继发失效继发失效 磺脲类降糖药的不良反应v 低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长低血糖：最常见。以优降糖最重，

10、持续时间最长(3.4%)(3.4%)。达美康为达美康为3.1%3.1%，糖适平为，糖适平为1.0%1.0%，美吡达为，美吡达为0.59%0.59%，格列美，格列美脲为脲为1.0%1.0%。v 体重增加体重增加v 胃肠道反应：恶心、腹胀胃肠道反应：恶心、腹胀(少见少见)v 肝功损害：少见肝功损害：少见v 皮疹：少见皮疹：少见v 血液系统损害：白血球、血小板减少血液系统损害：白血球、血小板减少(少见少见)磺胺过敏者慎用磺胺过敏者慎用 非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类格列奈类格列奈类v 瑞格列奈：瑞格列奈：0.5 mg0.5 mg4 mg 3/4 mg 3/日日(餐前服餐前服)最大剂量为最大剂

11、量为16mg/16mg/日日v 那格列奈：那格列奈：120mg 3/120mg 3/日日(餐前服餐前服)磺脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATPATP格列美脲（格列美脲（65 kD65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD140 kD）Kir 6.2Kir 6.2生理性的胰岛素分泌朱禧星.现代糖尿病学 第一版Polonsky KS et al,N Engl J Med 1996胰岛素胰岛素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021

12、:0024:0003:0006:00时时 间间正常游离胰岛素正常游离胰岛素 (平均平均)进进餐餐进进餐餐进进餐餐0501001502002503000306090 120 150 180DMNGT0501001502002503003500306090 120 150 180Pratley RE et al:Diabetologia 44:929-945;2001OGTT 时早期胰岛素分泌的特点时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(U/ml)早相胰岛素分泌的生理意义v 抑制肝葡萄糖产生抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进

13、入肝脏抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏v 抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌v 减轻餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移减轻餐后血糖上升，降低餐后血糖的漂移v 减轻后期的高胰岛素血症减轻后期的高胰岛素血症 Weyer Diabetes Care 24:89-94,20011.Laaksonen DE,et al.Annals of medicine 2008;40:303-311.2.Poitout V,et al.Annu Rev Med 1996;47:69-83.3.Caumo A,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep;287(3):E3

14、71-85.4.Kashyap S,et al.Diabetes.2003 Oct;52(10):2461-74.5.Festa A,et al.Circulation 2003;108;1822-1830;早相胰岛素分泌受损的后果早时相胰岛素分泌受损早时相胰岛素分泌受损瑞格列奈的药理特点v 起效快：15分钟v 作用时间短：1小时达峰v 代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除v 8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄v 模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降v 低血糖发生少，不影响体重Walter Y,et al.Diabetes 2000;

15、49(Suppl.1):A128129.唐力唐力快速恢复快速恢复胰岛素第一时相分泌胰岛素第一时相分泌504030201000123456给药后时间(h)唐力120 mg安慰剂组n=8钳夹给药瑞格列奈2 mgP 0.05 唐力 vs 瑞格列奈血浆胰岛素浓度（血浆胰岛素浓度（uU/m）*T2DM患者，给药后20分钟分钟，那格列奈组胰岛素分泌即显著增加唐力高度选择性作用，有良好的心脏安全性唐力对胰岛细胞高度选择性作用，显示出良好的心脏安全性药物胰岛细胞冠状动脉细胞比值（冠脉/细胞）唐力唐力7.40.2M2.31.2mM*311 格列苯脲16.60.3nM46.817.8nM3瑞格列奈5.01.4nM

16、82.614.5nM*17*P0.01 *P1.5mg/dl(SCr1.5mg/dl(男性男性)、1.4mg/dl(1.4mg/dl(女性女性)(CCr60ml/min)(CCr24小时小时-97%氨基酸序列与人氨基酸序列与人 GLP-1 同源同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16 脂肪酸(棕榈酰)His AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽利拉鲁肽胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间时间(分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)控制血糖浓度控制血糖浓度mmol/L(mg/dL)利拉鲁肽利拉鲁肽(n=11)安慰剂安慰剂(n=11)Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128 诺和力诺和力(利拉鲁肽利拉鲁肽)低血糖时不刺激胰岛素分泌低血糖时不刺激胰岛素分泌数据为均数数据为均数标