治疗充血性心力衰竭的药物及其进展.ppt

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1、 慢性充血性心力衰竭（心衰，慢性充血性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure）是各种严重心）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达者一年内病死率高达50以上，病死者中以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭死于进行性泵功能衰竭.在在20 世纪世纪90 年代中后期，证实心衰发生、年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活发展的根本

2、原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。重构持续进行，终致心衰。RAS 按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下进展分述如下:1 ACE 抑制药抑制药 2 AT1受体阻断药受体阻断药 3 醛固酮受体拮抗药醛固酮受体拮抗药 毛发移植毛发移植：htt

3、p:/ 种。种。可用于治疗心衰的可用于治疗心衰的ACE 抑制药有：抑制药有：卡托普利（卡托普利（captopril），），依那普利（依那普利（enalapril），），雷米普利（雷米普利（ramipril），），群多普利（群多普利（trandolapril），），赖诺普利（赖诺普利（lisinopril）等。）等。在在80年代两个（年代两个（CONSENSUS和和 SOLVD）大规模临床试验表明，大规模临床试验表明，ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们抑制

4、药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。生、发展。另另SAVE,TRACE和和AIRE等试验证实在心肌等试验证实在心肌 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心抑制药能显著提高生存率，降低主要心 血管事件的危险性。不论有无心衰症状（血管事件的危险性。不论有无心衰症状（NYHA IIV级）所有左室收缩功能异常者都级）所有左室收缩功能异常者都 能从能从ACE抑制药长期治疗中获益。抑制

5、药长期治疗中获益。还有：还有：抗氧自由基产生、抑制抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经对交感神经 冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下 降，组织纤维化明显改善。降，组织纤维化明显改善。为目前治疗心衰的一线药，为目前治疗心衰的一线药，血管紧张素受体阻断药血管紧张素受体阻断药(ARBs)如氯沙坦、缬沙坦如氯沙坦、缬沙坦(valsartan)、坎地沙、坎地沙坦（坦（candesartan）、厄贝沙坦）、厄贝沙坦(Irbesartan)等，能在受体（等，能在受体（AT1）水平）水平选择性地拮抗循环和局部组织中的选择性地拮抗循环和局部组织中的 ng,且对非且对

6、非CE途径产生的途径产生的ng 同样有拮抗作用同样有拮抗作用。RBs用于心衰患者，可产生明显的血流用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中楔压，增加心排血量。还降低患者血中 TNF-、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效度，其血流动力学效应及降低病死率之效与与ACE抑制药相同。抑制药相同。一般一般RBs不引起干咳，也有引起血管性不引起干咳，也有引起血管性 水肿的报道，特别是用过水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发抑制药且发 生过此类不良反

7、应的病人。就目前而言，生过此类不良反应的病人。就目前而言，ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干可作为心衰患者因不良反应如严重干 咳或血管性水肿而不能耐受咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时抑制药时 的替代药物。的替代药物。醛固酮（醛固酮（Ald）在心衰发病中具有重要意义，）在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体（它除了作用于肾盐皮甾受体（MRs），发），发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的

8、作用。化的作用。心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出抑制药后，会出现醛固酮现醛固酮“逃逸逃逸”现象，表现为血中醛固现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的

9、药物。使用抗醛固酮的药物。RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明，对试验（随机的螺内酯评价研究）表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过，每日用量以不超过25 mg）。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时）。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中副作用较多。目

10、前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。度心衰的确实证据。选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone），对其他类固醇受体），对其他类固醇受体(如如雄激素、孕激素受体雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道，报道，NYHA II IV 级心衰患者，用依普级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、功能，减

11、少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。脑、肾等器官有明显的保护作用。由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用之一。长期以来，人们对心衰病人使用受体阻受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神

12、经系统长期激活，对心脏的有害效应然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为作用出发，就为受体阻断药治疗心衰奠定了可受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。靠的理论基础。交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的 调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，血中血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。变化之一。受体阻断药能有效的拮抗交感受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。神经活性，

13、是治疗心衰的重要基础药。大规模临床试验证实了大规模临床试验证实了受体阻断药在受体阻断药在NYHA IIIII 级心衰患者中级心衰患者中,能降低所有死亡能降低所有死亡原因的危险达原因的危险达34 以上，对不同程度心衰以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。准治疗药物之一。尚未阐明，其临床效益的可能机制有：尚未阐明，其临床效益的可能机制有：抑制交感神经过度兴奋：抑制交感神经过度兴奋：防止血管收缩、改善心肌缺血；防止血管收缩、改善心肌缺血；防止高浓儿茶酚胺对心肌

14、的损害和防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和 致心律失常作用；致心律失常作用；减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；使衰心使衰心1 受体密度上调受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的恢复对儿茶酚胺的 敏感性，改善心肌能量代谢；敏感性，改善心肌能量代谢；防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；直接或间接抑制心衰时直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-、IL-6等细等细胞因子

15、水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程；进程；抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善心衰的预后。心衰的预后。目前，在标准治疗（利尿药目前，在标准治疗（利尿药ACEI）的基础上，不论缺血）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受受体阻断受体阻断药的治疗，特别应合用药的治疗，特别应合用ACE抑制药，可使两种神经激素系抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有受体阻断药都

16、能从中获益，目前只有受体阻断药都能从中获益，目前只有 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛 用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。为一非选择性为一非选择性受体阻断药，其药理作用多样，阻断受体阻断药，其药理作用多样，阻断1、2 和和1受体，但并不上调受体，但并不上调受体，无内在拟交感活性；能受体，无内在拟交感活性；能拮抗拮抗1受体所中介的外周血管收縮，抑制受体所中介的外周血管收縮，抑制1受体兴奋所致受体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，减少猝死的发生；心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。防止和逆转进展性心衰的重构。提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效作用，发挥理想的临床疗效;抗氧化作用抗氧化作用 有极强的亲脂性和强大的抗氧化有极强的亲脂性和强大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自作