2023阿尔茨海默病靶向Aβ疾病修饰治疗.docx
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1、2023阿尔茨海默病靶向A麻病修饰治疗摘要阿尔茨海默病(AD)是老年期最常见的神经系统退行性疾病,目前临床对其发病机制认识仍较为局限、治疗药物研发滞后。-淀粉样蛋白(A)级联瀑布假说仍然是目前AD发病机制的主流学说,也是AD疾病修饰药物研发的重要理论基础。近年来,靶向A的免疫治疗药物相继通过美国食品药品监督管理局批准上市或突破性疗法认定,为AD的疾病修饰治疗带来了曙光。文中评述了近年来靶向A酷病修饰治疗临床试验的研究进展,分析总结了以往靶向A隙病修饰治疗临床试验失败的原因。虽然目前靶向A年病修饰疗法不是十分成熟,但其俨然已成为极具前景的AD药物研发策略。阿尔茨海默病(Alzheimer,sdi
2、sease,AD)以经过长期的前驱症状后出现进行性加重的认知和行为障碍为临床特征,以P-淀粉样蛋白(amyloid-,A)在脑内沉积为特征性病理表现,是临床上最为常见的中枢神经系统退行性疾病。随着AD患病率的升高和日益严重的公共卫生危机,通过治疗手段来实现AD预防、延缓发病、减缓疾病进展和改善症状迫在眉睫。目前AD的治疗方法有限,以对症治疗为主。近年来,AD疾病修饰治疗(disease-modifyingtherapies,DMT巡研发工作取得了可喜的进展。DMT是指对导致神经元死亡的潜在病理生理过程进行医疗干预,以期达到改善AD临床进展轨迹的治疗方法1o靶向AG的DMT药物阿杜那单抗(adu
3、canumab)2和仑卡奈单抗(IeCanemab)3相继通过美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准上市为患者和家属带来新的希望也为AD靶向药物开发带来曙光。一、AD靶向AB的DMT种类淀粉样蛋白级联假说认为A隋大脑中的沉积是疾病病理发生的始发和核心事件。靶向AB药物根据其作用机制不同可以分为:减少A产生和聚集的生物制剂,以及促进A清除的抗A生物制剂41(一)减少A产生和聚集的生物制剂首个靶向AP的DMT的主要目的在于通过AB酶抑制剂来减少A产生5o-分泌酶1(beta-secretase1,BACE1)和Y-分泌酶是A生成的关键酶。BACE1
4、抑制剂曾经是治疗或预防AD的主要研究方向,然而,许多针对症状性AD或轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)的研究产生临床未预料到的不良反应6OP-和Y-分泌酶抑制剂的多个临床试验因无效或人体毒性被终止。A聚集体(而非单体)是致病性的,鉴于A聚集是浓度依赖性现象,降低A水平可以减少、减缓甚至完全阻断AB聚集。一些小分子A聚集抑制剂已显示出可以在体外阻断A聚集,但在临床前动物模型中的数据不够理想。此外,还有一些抗A聚集剂仍在临床研发中(例如ALZ-8017,PRI-0028),尚未上报阶段性数据。现有的A产生和聚集抑制剂缺乏满足安全、靶向参与的DMT药物基本要求,在
5、作为AD预防性疗法进入临床试验之前,需要克服许多技术挑战。(二)促进A清除的抗AB免疫疗法抗AB免疫疗法是当今较为推崇的促进AB清除的DMT0抗AB免疫疗法通过接种A陂苗或输注外源性抗体促进脑内A清除,分别称为主动免疫疗法和被动免疫疗法。1990年代末至2000年代初,一些颠覆性研究结果证明抗A免疫疗法可以减少AD小鼠脑内A沉积9,1001.主动抗AB免疫疗法:主动免疫通过施用A或其片段来刺激免疫系统,从而引发免疫反应以产生针对AB的内源性抗体。其优势在于短期给药、抗体长效、成本有限,但同时具有免疫反应和不良反应难以预测的局限性。2000年第一个AD主动免疫疗法疫苗AN-1792进入临床试甄1
6、1,但研究发现其对A体液免疫应答率仅为20%,并且在中度至重度AD患者中脑膜脑炎发生率达到6%,因此终止试验。新开发的第二代不含T淋巴细胞表位的疫苗CAD106因导致脑容量减少和体重减轻于2021年终止(ClinicalTrials.gov:NCT02565511工目前,有少数疫苗(AbVac40等)仍在临床试验阶段12L由于AB疫苗是否可以产生具有适当亲和力和特异性的抗体并进入大脑引发体液反应这T乍用机制仍未阐明,且缺乏治疗后大脑中淀粉样蛋白沉积减少的证据,主动免疫疗法研究进展遭遇瓶颈。2.被动抗AB免疫疗法:被动抗AB免疫疗法由人源化抗A弹克隆或多克隆抗体生物制剂组成。通常认为的被动免疫机
7、制包括抗原的抗体调理作用,导致巨噬细胞吞噬和补体活化;抗A抗体部分穿透血脑屏障,在脑实质中抑制可溶性A单体形成更具毒性作用的寡聚体或促进小胶质细胞对斑块的吞噬清除13等。被动抗AB免疫疗法可保持相对稳定的抗体滴度,但需要重复给药,并产生更高的经济负担。二、正在进行的抗A断体11I期临床试验研究虽然许多靶向AB的生物制剂临床疗效尚未明确,最近4种抗AiJt体已被证明可介导去除AD患者大脑中的淀粉样蛋白斑块。抗体不同的结合特征,可以解释其在疗效和不良反应方面的差异140FDA批准的阿杜那单抗、仑卡奈单抗为AD患者提供了新的治疗选择,近期亦报告了多奈单抗(donanemab)鼓舞人心的临床试验结果。
8、(一)阿杜那单抗阿杜那单抗是一种人源化Igd单克隆抗体,可识别AB聚集体。2016年,一项安慰剂对照Ib期研究结果发表,在前驱期或轻度AD患者中,每月静脉输注阿杜那单抗1年可以观察到脑AB沉积呈剂量和时间依赖性减少,且可减缓认知功能衰退20L随后,阿杜那单抗的EMERGE和ENGAGE两项随机、双盲、安慰剂对照、全球DI期研究同时开展,共1812人(原计划的55.2%)完成了试验。这两项In期试验结果表明,阿杜那单抗可以清除大脑中的淀粉样蛋白,但试验结果互相冲突:在EMERGE临床试验中,仅接受高剂量阿杜那单抗治疗的患者组比安慰剂组临床痴呆评定量表总分(ClinicalDementiaRati
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