[临床医学]PKPD在合理使用抗生素中的意义.ppt

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1、1PK/PD在合理使用在合理使用抗生素中的意义抗生素中的意义2抗菌药物选择压力抗菌药物选择压力34 青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类5重重 要要 氨氨 基基 苷苷 类类 抗抗 生生 素素 评评 价价 及及 用用 法法 品 种 主 要 特 点 及 评 价 用 法 庆 大 霉 素 （G en tam y cin）耐 药 状 况 日 趋 严 重，葡 萄 球 菌 的 的 耐 药 率6 5%左 右，假 单

2、胞 菌 属，不 动 杆 菌 属5 0%以上 耐 药，沙 门 氏 菌，志 贺 氏 菌 耐 药 率 1 5%左右 或 更 高，其 它 肠 杆 菌 科 细 菌 耐 药 率 3 0 5 0%肌 注 或 静 滴 2 0 0 3 0 0 m g 一 次/日 卡 那 霉 素 （K an am y cin）对 结 核 杆 菌 易 产 生 耐 药，对 各 种 细 菌 耐 药 增多，有 的 达 2 0 3 5%。肌 注 或 静 滴 1.0 2.0 g 一 次/日 阿 米 卡 里 （A m ik acin）抗 菌 作 用 较 卡 那 霉 素 强 2 4 倍，对 金 葡（菌强 5 倍，对 其 它 氨 基 甙 类 耐

3、药 菌 部 分 有 效。肌 注 或 静 滴 0.4 0.8 g 一 次/日 妥 布 霉 素 （To b ram y cin）与 庆 大 霉 素 相 似，耐 药 率 较 低，对 绿 脓 杆 菌的 效 能 比 庆 大 霉 素 强 肌 注 或 静 滴 2 0 0 3 0 0 m g 一 次/日 奈 替 来 星 （N etilm icin）抗 菌 作 用 比 庆 大 强，对 金 葡 菌 具 有 强 大 活 性，对 5 0%以 上 庆 大 耐 药 株 有 效，耳、肾 毒 性 最低。肌 注 或 静 滴 2 0 0 3 0 0 m g 一 次/日 6Respiratory AgentsMoxifloxaci

4、nGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinQuinolone GenerationsAdapted from Andersson MI,MacGowan AP.J Antimicrob Chemother.2003;51(suppl S1):1-11.*Withdrawn from marketGram-negative SystemicsBroad-spectrum SystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAY

5、Nalidixic AcidCinoxacinNorfloxacinUrinary Agents7常常用用大大环环内内酯酯类类抗抗菌菌药药物物 分分类类 药药 物物 半半衰衰期期（b）特特 点点 用用 法法 红红霉霉素素（Brythromycin）1.4 对对 G（+）菌菌，军军团团菌菌衣衣原原体体，支支原原体体等等有有效效 0.250.5Tid 罗罗红红霉霉素素（Rxithromycin）13 对对细细菌菌作作用用比比红红霉霉素素差差 0.15Q12 或或 0.3Qd 14 员员环环 克克拉拉霉霉素素（Clarithromycin）4.7 对对 G（-）菌菌、军军团团菌菌、支支原原体体等等作

6、作用用强强 0.250.5Q12b 地地红红霉霉素素（Dirithromycin）20-50 对对金金葡葡菌菌作作用用差差 0.5Qb 15 员员环环 阿阿齐齐霉霉素素（Azthromycin）12-14 与与克克拉拉霉霉素素相相似似 0.5Qd 16 员员环环 罗罗他他霉霉素素（Rokitamycin）2.0 作作用用较较红红霉霉素素差差 0.2Tid 交交沙沙霉霉素素（Joaamycin）1.7 作作用用稍稍好好于于红红霉霉素素 0.20.3Qid 8其它抗菌药物n磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。n万古霉素（去甲万古霉素）对G+

7、菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。n替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。n利奈唑胺9其它抗菌药物n四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等n林可霉素类：林可霉素、克林霉素等n多粘菌素类：多粘菌素B10Amphotericin B(1958)GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavucon

8、Anidulafungin抗真菌药物0246810121419501960197019801990200011 革兰阳性菌 革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告 革兰染色：丹麦Christain Gram(1884)12区分酵母样或霉样两大类菌区分酵母样或霉样两大类菌14金葡菌耐药性的发展历程金葡菌耐药性的发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(gly

9、copeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin19401960s1990s1996Superbugs200215氨基糖苷类抗生素诱导耐药性例数例数治疗初期治疗初期病原菌耐病原菌耐药率药率治疗过程治疗过程中病原菌中病原菌耐药率耐药率氨基糖苷氨基糖苷类抗生素类抗生素8901第三代头第三代头孢菌素孢菌素3101916来自来自W.H.O 的警告的警告(Reuters Health InformationSept.12,2001）17抗生素疗效的评价抗生素疗效

10、的评价18大量研究显示：大量研究显示：19抗菌药物的药代动力学n抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。时间 浓 度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V 21评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数nPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peak serum(plasma）con

11、centration）nCmax mg/L：最高血药浓度（：最高血药浓度（maximum plasma concentration）ntmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）nT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）nAUC mg h/L：药时曲线下面积（：药时曲线下面积（area under the pla

12、sma concentration time curve）nVd L：表观分布容积（：表观分布容积（apparent volume of distribution）22评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PD参数参数nMIC mg/L：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration)MIC50,MIC90,MIC mode,MIC rangenMBC mg/L：最低杀菌浓度：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration)MBC50,MBC90,Killing effect,Killing CurvenM

13、PC mg/L：防突变浓度：防突变浓度（mutant prevention concentration）MSW,突变选择窗突变选择窗(mutant selection window)，即，即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围23评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与：药时曲线下面积与MIC90之比值之比值nPeak/MIC：血峰浓度与：血峰浓度与MIC90之比值。包括之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICnCmax/MIC：最高血浓度与：最高血浓度与MIC90之比值之比值nTimeMIC

14、(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过：超过MIC90的浓度维持时间，用的浓度维持时间，用小时表示小时表示（2）timeMIC(%)：超过：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（时间的百分率（%）24PK/PD parameters 25根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗特点，抗菌药物大致可分为两大类菌药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsn时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicr

15、obial agents26抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)27n抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。并不密切。n当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应达到饱和程度，继续增加血药浓

16、度，杀菌效应也不再增加。也不再增加。n对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。时间依赖性抗生时间依赖性抗生素素28时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分）占给药间隔时间的百分率（率（%of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%timeMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意29%TMIC的临界值的临界值不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540