药品上市后变更管理实施细则.docx

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1、药品上市后变更管理实施细则第一章总则第一条为进一步规范我省药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人（以下简称持有人）对药品上市后变更管理责任，加强药品注册和生产监管的工作衔接，根据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国疫苗管理法药品注册管理办法药品生产监督管理办法药品上市后变更管理办法（试行）等有关规定，结合我省实际，制定本实施细则。第二条本实施细则适用于法律法规及相关指导原则等明确的，由省级药品监督管理部门负责的药品上市后变更，以及经持有人与XX省药品监督管理局（以下简称省局）沟通交流，确认属于备案类变更的管理。报告类变更，由持有人按照国家药品监督管理局（以下简称国家局）有关要求在年度报告

2、中载明。第三条持有人是药品上市后变更管理的责任主体。药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。第四条省局各相关部门依职责负责辖区内持有人药品上市后生产监管事项变更的许可、登记，以及注册管理事项变更的备案；依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。省局药品注册管理处（以下简称“药品注册处”）负责药品上市后注册管理事项变更的备案管理工作及其变更管理类别的沟通交流工作。省局中药监督管理处（以下简称“中药监管处”）和药品生产监督管理处（以下简称“药品生产处”）分别负责药品上市后生产许可证载明的许可事项变更工作。省局行政受理与投诉举报中心（以下简称“受理中心”）负责药品上市后变更行

3、政许可以及备案事项的受理/签收、转办、制证、审批进度查询和审批结果送达工作，生产许可证载明的登记事项变更工作。省药品检验检测研究院（以下简称“药检院”）负责相关药品注册检验和标准复核工作。省药品认证审评中心（以下简称“认证审评中心”）负责组织实施相关变更技术审评和现场检查工作。省药品检查员中心、XX药品监督管理局负责变更后的相关日常监督检查工作。第五条各设区市市场监督管理局支持配合药品上市后变更有关注册核查、抽样等工作。各级药品监督管理部门依职责对药品上市后变更进行监督管理。第二章药品生产场地变更管理第一节生产场地变更管理规则第六条药品生产场地包括持有人自有的药品生产场地或其委托生产企业相应的

4、生产场地。药品生产场地变更是指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产车间或生产线的新建、改建、扩建。第七条同时发生中等关联变更的，持有人可与生产场地变更同步向省局申报，省局依申请资料互认，共同审评。第八条药品生产场地变更按以下两种情形进行申报：（一）第一种情形：药品生产许可证变更完成前，相关剂型的首个或代表性品种已按相关变更技术指导原则完成研究验证工作，与药品生产许可证一并申请的变更。申请人在“XX省药品监督管理局行政许可网上申报系统”（以下简称“省局许可系统”）提交药品生产许可证变更申请，可同时申请药品生产场地变更注册核查（简称，指变更研究现场核查，以区别其它检查，下同）和药品生产许可

5、、药品生产质量管理规范（以下简称“药品GMP）符合性检查合并进行；并按要求在“XX省药械妆现场检查系统”提交药品生产场地变更注册核查相关研究和检查资料。药品生产许可证及同步申请品种变更获准后，持有人在“国家药品监督管理局网上办事大厅药品业务应用系统”（以下简称“国家局网办系统”）申请相关药品生产场地变更备案。（二）第二种情形：药品生产许可证和相关剂型的首个品种变更完成后，该剂型后续其他品种的变更。持有人完成相关研究后，在“国家局网办系统”提交变更申请及其研究资料。第九条下列情形，应进行注册核查并抽样注册检验（简称，指药品注册管理部门组织的相关检验，以区别其它检验,下同）1-3批：治疗窗窄的药品

6、；高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）；无菌药品；生物制品（含血液制品）；生产工艺较难控制的产品（指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）；各剂型的首个生产品种，及代表性品种（处方、工艺相对复杂，或具有代表性）；特殊情况审评中认为必须核查的。其他品种，仅需送1批注册检验。第二节生产场地变更办理程序及要求第十条第一种情形，办理程序和要求如下：受理中心2日内对申请资料进行初步审核，资料不齐全或者不符合规定要求的，1日内一次性告知补正的全部资料，送达补正申请资料通

7、知书。申请资料齐全并且符合法定形式，按规定予以受理并出具受理通知书。申请事项依法不属于本行政机关职权范围的按规定出具不予受理通知书。受理后将资料交认证审评中心。认证审评中心收到申报资料后，依申请10日内组织合并开展药品注册核查、生产许可检查、GMP符合性检查，向持有人开具药品注册检验抽样记录单和送检通知单。综合评定意见报省局药品生产监管部门；并在收到注册检验报告后,结合药品注册核查意见形成技术审评报告报药品注册处。经技术审评认为需要补充资料的，一次性书面通知申请人，申请人应当在30日内补充资料，逾期未补充或补充后资料仍不符合要求的，审评不通过，审评意见报省局审查。本文涉及的注册检验由省药检院4

8、0日内完成（同时还需标准复核的60日内完成），检验报告送认证审评中心。省局在收到综合评定意见后，药品生产监管部门审批药品生产许可证变更事项；收到技术审评报告后，注册管理与生产监管部门分别办理药品生产场地变更和GMP符合性审查意见。符合条件的，持有人药品生产许可证变更获批，并获得相应品种药品生产场地变更通知书后，在“国家局网办系统”提交药品生产场地变更申请，省局在5日内办理变更备案。变更药品生产场地的同时，药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项一并发生中等及以上关联变更申请未获得批准的，在备案件中注明暂不得生产上市。第十一条第二种情形中涉及的需注册核查和注册检验的品种，办理程序和要求如下

9、:持有人完成药品生产场地变更研究后，向药品注册处申请注册核查和注册检验。药品注册处向认证审评中心下达药品注册核查通知单。认证审评中心10日内组织注册核查并抽样，出具药品注册检验抽样记录单和送检通知单。持有人凭药品注册检验抽样记录单和送检通知单5日内到省药检院办理注册检验。注册检验完成后，省药检院将检验报告交认证审评中心和持有人。合格的，持有人一并持现场检查通知和注册检验报告登陆“国家局网办系统”向受理中心提交备案资料。受理中心在2日内签收后转认证审评中心。认证审评中心于5日内核对资料,符合要求的，通过审核，予以公示；不符合要求的，未通过审核，不予公示，同时报省局审查。公示后20日内进行技术审评

10、，出具技术审评报告，同时在“国家局网办系统”上传电子版技术审评报告和注册核查报告、注册检验报告，并将全部备案资料及相关报告报省局。省局10日内完成备案后审查。不符合要求的，取消备案，并告知持有人。该情形中涉及的仅需送注册检验的品种，由持有人向药品注册处申请送检通知单后送检，检验合格后申报。后续程序和要求同上。第十二条药品注册证书生产场地变更及其关联变更研究原则上应在申请药品生产场地变更前完成。对因市政规划调整、整体搬迁、升级改造等原因导致生产许可条件暂不能全部满足，或未及时完成全部药品生产场地变更研究等的情况，在持有人制定工作计划，严格控制风险、明确暂不得生产上市情况下，对符合其他条件的允许申

11、请“容缺”变更备案。申请“容缺”变更的，持有人应在申请报告中提出符合上述容缺的内容，并做出相应承诺。由受理中心受理后，送药品注册处按程序办理。符合条件的，在备案件中载明持有人需要完成的研究工作内容和要求。第三章其他药品注册管理事项变更备案第十三条省局负责的其他药品注册管理中等变更备案事项包括以下情形：（一）下列变更事项中属于中等变更的情形：1.变更药品包装规格；2 .变更生产工艺；3 .变更制剂处方中的辅料；4 .变更药品注册标准；5 .变更药品包装材料和容器；6 .变更药品有效期或贮藏条件；7 .变更制剂所用原料药的供应商；8 .变更生产批量。（二）国家药品监督管理部门规定统一按要求补充完善

12、说明书的变更。（三）根据药品说明书内容变更标签相应内容。（四）变更药品上市许可持有人名称（仅名称变更，实际持有人未发生变更）、生产企业名称（仅名称变更，实际企业未发生变更）、生产地址名称（实际物理地址未发生变更）。（五）其他。其中，（一）2、（一）3、（一）4、（一）5、（一）7项的品种，如为第九条所列品种，需开展技术审评及送1批注册检验。其他品种，仅需开展技术审评。（一）1、（一）6、（一）8项，仅需开展技术审评。（二）、（三）、（四）项，无需开展技术审评。第十四条受理中心应每日登录“国家局网办系统”，对持有人提交的属于省局备案事项进行接收，资料齐全、符合要求的，予以签收，并将相关资料转药品

13、注册处或认证审评中心;不符合要求的，不予签收，并说明理由告知申请人。第十五条对无需进行技术审评的备案事项，办理程序和要求如下：持有人完成相关研究、验证工作后，在“国家局网办系统”提交相关电子资料。受理中心在2日内签收后转药品注册处。药品注册处于5日内核对资料，符合要求的予以备案公示，不符合要求的，未通过审核，不予公示。省局25日内完成备案后审查，必要时可实施注册核查和抽样检验。经审查不符合要求的，取消备案。第十六条对仅需开展技术审评的备案事项，受理中心在2日内签收后转认证审评中心，后续程序和要求参照第十一条相关内容。第十七条对需开展技术审评和注册检验的备案事项，办理程序和要求参照第十一条相关内

14、容。第十八条持有人药品说明书和包装标签变更涉及备案类变更事项的，可与相关备案类变更申请一并提出。第十九条仅持有人名称、生产企业名称、生产场地名称发生变更的品种，持有人可在“国家局网办系统”提交“产品信息”，省局更新相关药品注册批件信息。第二十条长期未生产品种需恢复生产上市的，持有人按“省级药品监管部门备案事项14.其他（中药）/6.10其他（化学药品）”申请，参照第二章相关规则和程序，并结合历史沿革等实际情况办理。第四章变更管理类别的确认与调整第二十一条变更情形在法律、法规及变更研究技术指导原则中未明确，且持有人无法确定，或拟调整变更管理类别的,可向省局申请沟通交流。沟通交流程序按照XX省药品

15、监督管理局关于药品上市后变更管理类别沟通交流事宜的通知（X药监注（2021）24号）执行。特殊情形，相关部门、单位应结合法律法规要求和变更指导原则对药品安全、有效和质量可控性可能产生影响的风险程度，结合实际进行沟通及研判。第五章变更的监督管理第二十二条持有人应当承担因变更管理不当引起的相关法律责任；应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估；应当对已实施但经审查取消的备案事项采取必要的风险控制措施。省局对有关问题进行研判，并视情形依法依规处理。第二十三条已按“容缺”变更等程序完成药品生产场地变更，但未完成相关变更研究并按规定报批准、备案的，相关药品不得生产上市。第二十四条各

16、级药品监督管理部门应依据风险管理原则加强对药品上市后变更的监督管理。对持有人上市后药品变更控制体系实施监督检查，督促持有人履行变更管理责任。发现持有人存在变更分类不当、未按规定开展变更研究验证等情形的，应督促持有人采取风险控制措施并改正。发现药品上市后变更未按规定报批准、备案或报告的，依法处理。第六章附则第二十五条已通过关联审评审批的原料药变更管理参照本细则执行，变更后的信息由登记人及时在登记平台更新。第二十六条中药配方颗粒变更管理在XX省中药配方颗粒管理细则（试行）未规定的，可参照本细则执行。第二十七条本实施细则规定的期限以工作日计算。现场检查、抽样检验、持有人补正资料的时间等，不计入备案、审查工作时限。