II、III期临床试验流程.ppt

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1、项目立项项目计划项目实施：动员项目实施：基地筛选项目实施：方案定稿项目实施：准备启动项目实施：启动试验项目实施：监查试验项目实施：试验稽查项目实施：监查结束项目实施：数据管理项目实施：试验结束项目QC项目结束目录目录项目立项项目立项临床批文、工作函或会议决议、领导通知明确负责人（项目经理）、名称、编号、要求变更控制项目计划项目计划计划编纂任务的时间、人员、分工分派编纂计划的任务收集计划并讨论修订制定项目实施计划书POP（Project Operation Plan）编写预算书project budget项目实施：动员项目实施：动员召集相关人员召开计划会议研究综述（立项根据、药学、临床、质量标准

2、、时限、其它）项目实施计划书POP说明项目实施：基地筛选项目实施：基地筛选收集药物各种资料,撰写研究者手册（IB）和药品说明书（草案）从国家所批的临床研究机构中确定资格范围,了解各临床基地科室综合实力,及过往临床试验完成情况并名列备选主要研究者联系对项目感兴趣的研究者,临床部经理和项目经理带上方案草案（protocol draft）、研究者手册(IB)、知情同意书样本(ICF Sample)、研究者责任书、批件、公司介绍,逐一拜访各备选研究者,签订保密协议（CDA,Confidential Agreement）,获得研究者的履历表（CV）Site Qualify:对研究者的资格和/或临床背景需

3、确认和认可,检查科室（包括检验科）的人员（研究助理、主治/研究生、护士、检验员,还有QA）、设施（床位、器材、档案室、药物储藏室、检测仪器型号等）和质量标准（QC、Validation情况、仪器校正情况、各中心试验检测项目的实验室正常值范围、操作规程）,了解科室目前试验状况（项目数目及其申办者、完成情况、是否接受过SDA视察【日期、记录和/或信件】、门诊量、适应症病人数,机构审查委员会/伦理委员会（IRB/EC,Institutional Review Board/Ethic Committee）会议频率、需要材料、审查时间、秘书联系方式等填写研究者考察记录报告 认真讨论，确定组长单位和主要研

4、究者(名气、专业论著或文章、时间、费用、地域等),主要研究者和项目经理共同讨论确定其他研究单位及研究者/统计专家书面通知未入选的研究者最终情况,并致感谢 项目实施：方案定稿项目实施：方案定稿项目经理再次（n2）拜访PI,与主要研究者具体讨论方案、药品、设备或方法,时间,费用（研究者提供研究费用的详细预算,医院管理费用【Institutional overhead】、劳务费【Study coordinator fee】、津贴【patient stipend】、检验费【Investigation cost】）等细节,并签署合作协议,以保证其了解研究计划和要求,以及受试者人数 拜访研究者所在医院相关

5、管理部门,获得其对研究者参加试验的批准的书面证明 与组长单位协商方案,请参加研究者提出修改意见生物统计学家审阅方案中数据管理和统计部分是否符合统计学要求召开方案讨论会,最终对分歧达成一致,确定终版方案Protocol、知情同意书ICF（包括广告）、病例报告表CRF、患者日记、不良事件编码词典(dictionary coding:MedDRA,Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs)及其它表格（受试者筛选表、药物发放记录表等）,由领导审阅(方案需有签名页)所有书面材料存档,电邮、双方签字确认的电话记录、传真、书信等取得研究单位伦理委员会的批文

6、(方案,ICF,CRF,IB,广告,药检报告,申办者法律文件【三证一照】,费用(IRB fee),保险(insurance),津贴(patient stipend),广告支出(advertising cost)等,需要研究者签名和公司公章)和主要研究者和各参与单位明确费用组成及支付方式,以及大概费用额度,拟订和组长单位及参与单位的协议初稿,报各单位研究者、基地和公司法律顾问处审核,最终与PI和基地签署合同项目实施：准备启动项目实施：准备启动生物统计学家制定数据管理计划书(DMOP,data management operation plan,详细定义如何进行数据处理,包括数据库说明databa

7、se specification、数据核查指导data review guidelines、考核说明validation check specifications、解码规范coding requirements、数据转移格式 data transfer formats)、统计分析方案(SAP,Statistical Analysis Plan)和设计数据录入程序Data entry screen(定义数据库范围和逻辑检查，整合到数据录入程序中),创建数据库database,完成数据库测试和考核(Validation Check Programming and Review,测试数据录入程序、批

8、编辑检查程序Batch edit check和数据排列程序)生物统计学家设计分组方案(SAS软件)项目实施：准备启动（续）项目实施：准备启动（续）生产车间药物就绪(试验药物、安慰剂、对照药物、药检)各种物品(study supplies)印刷和准备(CRF、ICF、SDF、患者日记、标签、药盒、礼品)根据随机分组方案设计药物标签及应急信件,进行药物包装;和生物统计学家确定封盲时间和地点，执行封盲:按照盲底把标签分类,把药品及模拟剂堆放到相应的标签旁边,贴标签,并放入一个统一的盒子中,再从盒子中取出已经贴号标签的药品小包装放入大包装中,并在其上贴标签,按照分中心的不同分装;准备盲底三套（申办者、

9、PI和生物统计学家）和应急信封(emergency envelope);完成封盲记录表（时间、地点、参与人员、流程、完成情况、负责人签字）,签字,移交封盲记录表和药物临床研究助理(Lead CRA)制定监察员指导原则(Monitor Guidelines)、原始资料核查计划(Source documentation verification plan)和CRF填写指南(CRF Completion Guidelines),完成一个CRF填写样本(Mock CRF)建立试验核心文件夹(TMF,trial master files)项目实施：准备启动（续）项目实施：准备启动（续）联系临床单位,PI

10、确定研究者及相关人员(co-investigator、sub-investigator、clinical research assistant、nurse、药物管理员、检验员)会议计划和预算,审批联系所有单位,确定启动会召开时间/地点/参与人数(提前13月决定时间)会议准备(宾馆,会议室,财务,确定后给各单位发邀请函、会议议程和交通旅游指南,资料,水果,茶点,投影仪,纸笔,录音笔,数码相机等)召开研究者启动会议,确定学习方案,一致评估标准,时间进程,分发文件和物品等会议结束,聚餐,活动获得各研究者签名样张,准确联系方式,交流情感,建立信任撰写会议记录,并分发给与会人员省级,国家药监局临床试验备

11、案(组长单位主要研究者姓名及简历,参研单位及其研究者名单联系表,伦理委员会审核同意书,知情同意书样本,药检报告,研究者手册,CRF表,临床批件,基地同意函,其他)项目实施：启动试验项目实施：启动试验CRA到各中心检查就绪情况(人员、设备,试验物品【study supplies】到位)与各研究者协商制定试验的总体访视时间表,合理安排监查频率及每次所需时间 项目实施：监查试验项目实施：监查试验 Initiation visit 首次拜访 Interim monitoring 期中监察 Closeout visit 末次监察 进行稽查Audit,及时处理问题项目实施：监查试验（续）项目实施：监查试验

12、（续）定期访视各中心(频率,总体访视时间表)知情同意:签字日期与入选日期签名情况(见证人witness,监护人,医生)版本号码修改日期新情况发生,是否修改ICF(送IRB/EC)是否给受试者了解知情同意过程项目实施：监查试验（续）项目实施：监查试验（续）试验药品的检查(Investigational device/drug accountability and administration):检查药品的保存状况和记录情况(专人保管access control,冰箱温度记录:24h)检查药品数量,与记录的数量核对 检查应急信封 检查药物使用情况的记录(患者日记),是否违反方案要求 是否按随机号码

13、发放项目实施：监查试验（续）项目实施：监查试验（续）AE处理:检查SAE的报告(报告程序是否符合GCP及标准操作规程(SOPs)要求报告及时间:24h,是否通知申办者、SFDA、IRB/EC、其他研究者)和跟踪(tracking and reporting serious or unexpected adverse event)SAE页填写情况(是否记录了不良事件的种类、描述、开始时间与持续时间、相关症状、严重程度、发生频度、所做检查和治疗,记录规范、及时性)SAE处理(是否得到了应有的医疗保护或适当的经济补偿、停药discontinue)与药物关系的判断是否需要开启应急信封跟踪不良事件的最终

14、结果 监查所有不良事件的临床资料,再次查看ICF 注意个人隐私,受试者在试验中的编号而不暴露其姓名、住址和身份证号码 项目实施：监查试验（续）项目实施：监查试验（续）检查试验管理:研究人员及职责有无变化(更新研究者列表、新CV、培训)研究设施有无变化(校正、考核Validation、单位、正常值范围、品牌、耗材供应)实验室正常值是否更新项目实施：监查试验（续）项目实施：监查试验（续）受试者招募(Subject eligibility)与管理:是否符合入选标准(patient entry criteria)监查相关临床资料随访时间窗患者日记填写AE收集信息的传达(新的AE,研究进展等)项目实施：

15、监查试验（续）项目实施：监查试验（续）CRF等填写情况及核查(proper CRF completion and review),检查受试者原始记录(source document),将CRF与原始记录核对,标出疑问数据,请研究人员确认或更正.监查重点：数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性(逻辑性)。安全性数据及记录,确认有无严重不良事件发生。入选、排除标准,有无违反方案要求。是否按访视日期分配受试者随机号码。受试者是否按规定要求进行访视,有无拖延或遗漏。记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。实验室检查结果,尤其是异常结果的记录和追踪情况。项目实施：监查试验（续）项目实施：监查试验（续）方案法规

16、依从性(protocol/regulatory adherence)解决遗留问题或其他问题(说明方案protocol interpretation)事件跟踪(受试者退出试验或脱落失访情况和记录，完成相应的检查和跟踪)更新信息和资料,与研究者交流其他医院的情况和经验 沟通各研究者,监查结果通报研究者,完成进展状况报告(project status report),了解入选病例数目和每个病例所处阶段 检查试验档案文件夹,请研究者在监查记录表上签字对集中的问题,总结监查的结果和情况,与研究人员一起回顾问题,复习试验的规定和要求;必要时,重点培训有关规定 回收已完成CRF,送至数据管理,输入数据库回收药物,做好相关记录(试验药物发放/回收记录表)询问有无需要,研究物品供应(研究用品、表格数量的检查),预约下次监查的时间项目实施：监查试验（续）项目实施：监查试验（续）项目管理:完成监查访问报告,上交领导召开项目组会议,讨论各医院情况,交流和解决问题,制定下一步工作计划将取回的药品、物品、CRF表等按规定保存更新公司的各项试验跟踪表格,如项目进展汇总表跟踪未解决的问题,直到有了结果安排随后的监查计