2022血小板在肝细胞癌发生发展中的作用(全文).docx
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1、2022血小板在肝细胞癌发生发展中的作用(全文)肝细胞癌(HCC)是指起源于肝细胞的恶性肿瘤,已经成为全世界癌症相关死亡的第三大原因1。近年研究0表明,血小板在肝再生及肝纤维化、HeC的进展中发挥着重要的作用。血小板不仅参与止血,活化的血小板还能产生细胞因子以及通过复杂的信号通路与肝细胞及肿瘤微环境相互作用,促进肿瘤的发生与进展。研究发现,抗血小板治疗能减弱肝脏的炎症并改善HCC患者的预后3,阿司匹林等抗血小板药物也具有抗癌活性,能通过抑制血小板相关通路延缓肿瘤的进展4,此外,针对血小板与肿瘤微环境相关通路的靶向治疗对HCC的防治具有潜在的临床意义。1血小板与HCC的关系近年越来越多的研究跌表
2、明,血小板在HCC发生发展中扮演着重要的角色。HCC主要发生在慢性炎症和肝脏慢性损伤的情况下,血小板及其衍生物与肝脏微环境相互作用促进HCC的发生发展。当肝脏发生器官损伤或炎症等病理改变时,血小板聚集在肝脏中并被激活,释放大量细胞因子并与肝脏微环境相互作用,通过增强炎症反应、免疫抑制、免疫逃逸、诱导新生血管的形成等方式刺激癌细胞的增殖及转移。另一方面,癌细胞也能募集和激活血小板,帮助其增殖和转移5。2血小板促进HCC发生发展的可能机制2.1 血小板作用于肿瘤微环境中的多种细胞成分促进肿瘤进展肿瘤微环境由周围血管、细胞外基质、成纤维细胞、淋巴细胞、信号分子、免疫细胞和炎症细胞等组成,它是肿瘤生存
3、的细胞环境。肿瘤微环境中的各种细胞通过释放细胞因子、促进肿瘤血管生成、诱导免疫耐受等方式加速肿瘤微环境的形成。同时肿瘤微环境能够影响癌细胞的生长和分化。血小板及其分泌的细胞因子与肿瘤微环境中的各种成分相互作用,促进肿瘤的进展。血小板与LSEC相互作用促进HCC的进展。在生理条件下,LSEC调节肝脏血管张力并维持HSC静止,从而抑制肝内血管收缩和纤维化。血小板能够分泌多种生长因子如肝细胞生长因子(HGF)及IL-6,刺激肝细胞及LSEC再生。在肝损伤的早期阶段,血小板被招募至肝脏并且黏附于LSEC上并被活化,活化的血小板导致LSEC窗孔消失并发生毛细血管化,失去其生理作用,促进血管生成和血管收缩
4、,导致HCC的进展。在免疫调节方面,LSEC通过上调胞间黏附分子I(ICAM-I)和血管黏附蛋白I(VAP-I)的表达导致白细胞跨膜迁移,并诱导T淋巴细胞分化,降低其毒性,从而增加肝细胞的炎症反应。现有的临床证据和基础研究7-9均证实血小板及其衍生物可促进肝再生,而肝再生的异常可导致肝纤维化和HCC的发生。血小板与肿瘤微环境相互作用,成为HCC进展的积极参与者。然而,肝纤维化及HCC患者血小板功能的改变目前仍是一个争议点,需要更多的研究来解决此争议。血小板和HSC及肝脏KUPffer细胞相互作用促进HCC的发生。肿瘤相关巨噬细胞能够分泌IL-6并通过STAT3信号通路促进肿瘤细胞增殖10。近年
5、研究11发现,血小板能够产生直接影响HSC活化的细胞因子和趋化因子,包括血小板源性生长因子(PDGF)、TGFp、TNF、IL-邛、单核细胞趋化因子1等,并通过NF-B等通路影响HSC的活化。当各种因素造成肝损伤时,HSC在这些细胞因子的刺激下被激活成可收缩的肌成纤维细胞,产生大量的细胞外基质,促进I、I型胶原的转录12,导致纤维形成、收缩、基质降解和促炎信号传导,最终使得细胞外基质重构和纤维化,进而导致HCC的进展。目前关于HSC活化的调节因子信号分子及相关调节通路的研究层出不穷,及时更新有关HSC活化的新靶点、新通路的信息对于临床药物的研发有重要意义。血小板产生的外泌体是肿瘤微环境各成分间
6、相互作用的关键载体。近年研究13表明,外泌体在肿瘤微环境中作为各类生长因子、细胞因子、酶类及遗传物质的载体,广泛参与了肿瘤细胞和肿瘤微环境间的双向交流。研究14发现,血小板可释放直径40100nm的外泌体,其内容物包括各类胞质、胞膜蛋白和小分子RNA等。血小板产生的外泌体通过刺激巨噬细胞增加IL-6、IL-邛、IL-10、TNFa等细胞因子的分泌,激活STAT3通路,增加程序性死亡配体(PD-Ll)蛋白表达,从而抑制免疫细胞的激活,导致免疫逃避进而促进HCC的进展15。外泌体还能诱导血管内皮生长因子(VEGF)的产生从而增加血管生成,以利于肿瘤细胞的迁移16。另有研究口刀发现,外泌体可通过TG
7、F通路激活HSC,促进肝炎和肝纤维化的发生。此外,外泌体能够将HSC转化成TAF,促进肿瘤的进展18。由此可知,血小板主要通过外泌体的形式分泌多种细胞因子,与肿瘤微环境中的各种成分相互作用,诱导癌细胞免疫抑制,免疫逃避,并促进肿瘤新生血管的形成,最终导致HCC的进展。外泌体通过调节肿瘤微环境的耐受度来调节免疫反应和肿瘤抑制,说明其在治疗HCC中具有作为药物靶点和载体的潜在可能性,有望在未来为HCC的诊断及治疗提供新的依据。2.2 血小板通过促进肿瘤微环境中新生血管的生成促进HCC进展缺氧诱导的新生血管的形成是导致HCC进展及转移的重要因素之一19。Chen等20研究发现,肿瘤的血管异常是导致肿
8、瘤灌注受限、肿瘤微环境缺氧、免疫抑制的重要原因,用抗肿瘤药物如厄洛替尼使肿瘤血管正常化,能够增加免疫治疗的疗效。在肿瘤微环境中,血小板通过直接黏附于血管受损处或以外泌体的形式分泌5羟色胺(5-HT)、血小板第四因子(PF-4)、TGF等颗粒内容物维持肿瘤血管内皮的完整,阻止肿瘤内出血,防止肿瘤组织的缺血坏死21。研究22显示,在HCC患者中,VEGF和HGF的水平显著升高,肿瘤组织能够分泌VEGF激活邻近血管内皮细胞上表达的血管内皮生长因子受体-2,并通过信号分子样蛋白配体-4和血管生成素2等细胞因子的参与启动肿瘤血管生成23。炎症反应及中性粒细胞的过度活化可刺激血管的生成,并通过分泌HGF-
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