类风湿性关节炎的诊断治疗.ppt

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1、类风湿关节炎诊断及治疗进展类风湿关节炎诊断及治疗进展l类风湿关节炎是一种慢性炎性关节疾病类风湿关节炎是一种慢性炎性关节疾病l临床表现临床表现为为多关节炎，多关节炎，全身关节均可受累，但全身关节均可受累，但主要累及主要累及手足小关节手足小关节l关节外表现有类风湿结节、血管炎、心肺肾等脏器损伤关节外表现有类风湿结节、血管炎、心肺肾等脏器损伤l主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。丧失。l所以说所以说类风湿关节炎类风湿关节炎也是一种也是一种致

2、残性疾病致残性疾病。类风湿关节炎的概念类风湿关节炎的概念类风湿关节炎疾病进展类风湿关节炎疾病进展近断指间关节梭形变，关节压痛，活动受限。第二、第三指关节最常受累近断指间关节梭形变，关节压痛，活动受限。第二、第三指关节最常受累类风湿关节炎：尺侧偏斜，掌指关节半脱位，肌肉萎缩。双手可见类风湿结节类风湿关节炎：尺侧偏斜，掌指关节半脱位，肌肉萎缩。双手可见类风湿结节类风湿关节炎：因伸指腱断裂，第四、五指不能伸直类风湿关节炎：因伸指腱断裂，第四、五指不能伸直由于跖趾关节半脱位，导致跖骨头突出。注意有胼胝形成和锤状指由于跖趾关节半脱位，导致跖骨头突出。注意有胼胝形成和锤状指类风湿结节类风湿结节类风湿结节类

3、风湿结节中指显示萎缩和坏疽，第四、第五指断亦有轻度类似改变中指显示萎缩和坏疽，第四、第五指断亦有轻度类似改变l典型的类风湿关节炎诊断并不困难典型的类风湿关节炎诊断并不困难l但早期临床表现不典型，缺乏特异性的诊断方法，给疾病早期诊断及治疗带来一定困难l已证明RA患者关节病变以第一年内发展最快，发病2年即可出现不可逆的骨关节破坏l但如能早期使用改变病情药物可控制疾病的进展lRA的治疗关键在于早期诊断早期治疗，才能减少关节破坏的可能性，降低致残率l我们所面临的问题是如何早期诊断？我们所面临的问题是如何早期诊断？诊断观念上的改变诊断观念上的改变 对目前所用对目前所用RA诊断标准的评价诊断标准的评价目前

4、国内外均用美国风湿病学会（ARA）1987年RA分类标准，对RA进行诊断腕、掌指或近端指间关节中至少有一个关节肿胀腕、掌指或近端指间关节中至少有一个关节肿胀 (病程病程 6 6周周)3.3.手关节手关节的关节炎的关节炎 医生观察到至少医生观察到至少3 3个以上关节部位（有个以上关节部位（有1414个可能累个可能累及的部位：左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、及的部位：左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）同时有软组织肿胀或腕、肘、膝、踝及跖趾关节）同时有软组织肿胀或积液积液（病程（病程 6 6周周)2.2.至少至少3 3个个以上关节以上关节部位的关部位的关节炎节炎 关节

5、及其周围的僵硬感在获得最大改善前至少持续关节及其周围的僵硬感在获得最大改善前至少持续1 1小时小时.(.(病程病程 6 6周周)1.1.晨僵晨僵 注注 释释 定定 义义 对目前所用诊断对目前所用诊断RA标准的评价标准的评价注注 释释 定定 义义在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质疏松其邻近部位有明确的骨质疏松7.7.放射学改放射学改变变 任何方法证明血清类风湿因子含量异常，而所任何方法证明血清类风湿因子含量异常，而所用方法在正常人群中的阳性率小于用方

6、法在正常人群中的阳性率小于5 56.6.类风湿因类风湿因子阳性子阳性 医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节有皮下结节5.5.类风湿结类风湿结节节 身体两侧相同关节同时受累身体两侧相同关节同时受累(双侧近端指间关双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称）对称）(病程病程 6 6周周)4.4.对称性关对称性关节炎节炎 对目前所用对目前所用RA诊断标准的评价诊断标准的评价l以上标准主要依赖于临床表现、X线检查和 RF检测l实际上早期临床表现可能不典型lX相的典型改变常常在关节软骨破坏到一定

7、程度才出现，符合此标准时病人常已出现骨关节破坏l加之RF缺乏特异性l所以说此标准并不适于对早期的、不典型的RA进行诊断 RA早期诊断的研究早期诊断的研究l近年来，国际上许多风湿病学家致力于RA的早期诊断的研究l包括 -对关节炎危险因素的评估 -实验室指标（抗体的检测）-影象学检查（X线、MRI、CT、B 超）RA早期诊断的研究早期诊断的研究Henk Visser等对关节炎病人进行 2 年的随访研究，建立了一种临床预测模式，它由7项指标组成l初诊时晨僵 1小时l病程 12 周l 3个关节炎l跖指关节双侧压痛lRF（+）l抗CCP 抗体（+）l手或足出现侵蚀性破坏 RA早期诊断的研究早期诊断的研究

8、l在首诊时区别 3 种类型的关节炎结局：-自限性关节炎 -持续性非侵蚀性关节炎 -持续性侵蚀性关节炎l结果发现：-病程 和 抗CCP抗体（+）与持续性关节炎有强相关性 -抗CCP抗体（+）和 跖指关节双侧压痛与侵蚀性持续 性关节炎有强相关性l对持续性关节炎应及时应用DMARDs治疗 RA早期诊断的研究早期诊断的研究欧洲一些国家建立了早期RA门诊，他们认为早期 RA发展成持续性 RA 的危险因素有：l病程大于12周lRF（+）lDw4/Dw14基因型lESR快总之重视早期临床表现总之重视早期临床表现 RA早期诊断的研究早期诊断的研究 实验室指标方面实验室指标方面lRFl新近提出了对RA诊断具有高

9、特异性的瓜氨酸相关自身抗体系统l包括APF、AKA、AFA、抗CCP抗体，并认为抗 Sa抗体亦属于此系统l这些抗体对早期RA诊断具有较好的特异性l现介绍如下：RA早期诊断的研究早期诊断的研究 AKA-抗角蛋白抗体（抗角蛋白抗体（antikeratin antibodies)l是一种不同于RF的IgG型抗体，可以在RA出现临床表现前检测到l发现AKA与RA的病情严重程度相关l通常AKA以Wistar大鼠的食管中段为底物l用间接荧光法检测l以角质层板层状/线状沉积的荧光为阳性lAKA对RA的诊断特异性为90%，敏感性分别为36%RA早期诊断的研究早期诊断的研究 AKA-抗角质蛋白抗体抗角质蛋白抗体

10、 RA早期诊断的研究早期诊断的研究 APF-抗核周因子抗核周因子(antiperinuclear factor)l1964年Nienhucis等以颊黏膜细胞作底物测ANA时，发现在核周围有大小不等的圆形颗粒，称为APFlAPF定位于人颊黏膜上皮细胞胞质内的透明角质颗粒l以颊黏膜细胞作底物，用间接荧光法检测l5%以上的细胞中出现典型的核周均质圆型荧光颗粒为阳性lAPF 可在早期RA患者的血清和关节液中测出lAPF对RA的诊断特异性为90.2%，敏感性分别为52.5%RA早期诊断的研究早期诊断的研究 APF-抗核周因子抗核周因子(antiperinuclear factor)RA早期诊断的研究早期

11、诊断的研究l由于AKA 和APF的抗原的特殊性（大鼠食道中段角质层和人颊黏膜上皮细胞）l以及检测手段（IIF）不易标准化l使它们的常规化有一定难度 RA早期诊断的研究早期诊断的研究 AFA-抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(antifilaggrin antibodies)l近来发现AKA 与APF的真正靶抗原是filaggrinlFilaggrin是哺乳动物表皮细胞分化终末阶段产生的一种阳性离子蛋白，极易溶于水，在细胞内可使角质蛋白微丝聚集成束，故被称为微丝聚角蛋白(filaggrin)l现已可用基因技术提取或合成Filaggrin，并进行免疫印迹及酶联免疫吸附法检测AFAl已证明AFA对RA诊断的敏

12、感性为36%，特异性为94%，可视为RA的血清学标志抗体。RA早期诊断的研究早期诊断的研究 AFA、AKA 及APF三者的关系lAFA、AKA 及APF三者的靶抗原虽然都是filaggrinl但三者检查结果并不完全重叠lAFA与AKA重叠率为70%lAFA 与APF重叠率为84%l推测RA病人血清中存在抗Filaggrin不同抗原决定簇的一簇抗体l所以目前AFA检测并不能完全取代荧光法检测AKA 和APF。RA早期诊断的研究早期诊断的研究 抗抗CCP抗体抗体-抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体l在研究Filaggrin的同时发现瓜氨酸是AFA识别Filaggrin表位的组成成分l由此开始建立了以

13、人工合成CCP为抗原的ELISA检测方法l用于RA患者血清抗CCP抗体的检测，具有很高的特异性和敏感性l协和医院曾小峰报道，294例RA病人中，抗CCP抗体对RA的敏感性为47%和特异性为97%l抗CCP抗体是目前所知最有希望广泛应用于RA早期诊断的一个自身抗体 RA早期诊断的研究早期诊断的研究 抗抗CCP抗体抗体-抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体 CCP肽链合成：根据filaggrin的一级结构，计算氨基酸的氨基酸亲水性值、水处理指数以及高级结构出现频率，推算出最可能具有抗原性的位点，从而得到合成肽的序列，经加工修饰后成为目的肽链。合成肽采用Fmoc化学法合成。选定的氨基酸序列：SHQEST

14、XGRSRGRSGRSGS(19 肽)合成的CCP肽链序列：HQ CHQESTXGR SRGRCGRSGS（21 肽）X代表瓜氨酸，横线代表二硫键，字母为氨基酸的单字母记号 ss RA早期诊断的研究早期诊断的研究 抗Sa抗体-l1994年Despres 等人从RA患者 Savoie的血清中首次发现了一种新的抗体Sa抗体l其相应的抗原称为Sa抗原l从人胎盘提取Sa抗原，用免疫印迹或ELISA发进行抗Sa抗体的检测l抗Sa抗体对RA的敏感性为43%，特异性为98%l由于该抗体在RA的早期可以测出，且其滴度随疾病活动性消长。因此，可作为早期诊断和监测RA活动的指标 RA早期诊断的研究早期诊断的研究l

15、协和医院李鸿斌等报道，AKA、APF、AFA及Sa 4种抗体中任何两种抗体同时阳性，对RA诊断的特异性和敏感性均比其中一种抗体阳性诊断的特异性和敏感性高l而当3种或3种以上抗体同时阳性，则诊断RA的特异性接近100%l且提示着病情较重和骨质破坏l以此将上述4中抗体结合成为一个RA早期诊断的抗体谱l各抗体结合起来互相印证、互补、协同，以弥补各自敏感性不足以及RF特异性不高的缺陷l从而提高临床对早期RA诊断水平 RA早期诊断的研究早期诊断的研究 影象学检查影象学检查l影象学是评估RA结构损坏的重要方法l X线、MRI 及B超l影象学上显示关节侵蚀改变时，常为永久性改变lMRI 及 B 超可用来观察

16、永久改变前的滑膜炎l结构性改变继发于滑膜炎l对早期骨侵蚀的发现 MRI 比普通 X 线敏感lMRI因价格昂贵很难普及第期：各关节端骨质疏松第第期：近端指间关节、掌指关节间隙变窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变期：近端指间关节、掌指关节间隙变窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变第第期：掌指关节端出现穿凿样破坏，以右食指掌指关节最为明显期：掌指关节端出现穿凿样破坏，以右食指掌指关节最为明显第第期：部分指关节骨性强直，以右中指及左食指原端指关节为著，右腕诸骨有融合期：部分指关节骨性强直，以右中指及左食指原端指关节为著，右腕诸骨有融合 RARA治疗进展的研究治疗进展的研究l类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）是一种常见的慢性炎性关节疾病，致是一种常见的慢性炎性关节疾病，致残率很高残率很高l目前尚无根治方法目前尚无根治方法l因此因此 RA RA 的治疗一直是人们研究的热点的治疗一直是人们研究的热点l随着对随着对RA发病机制发病机制、临床预后的深入研究，临床预后的深入研究，二十世纪末二十世纪末提出了提出了治疗治疗RARA的新策略的新策略，使许多患者病情得到缓解，使许多患者病情得到缓解l还有生物治疗