恶性肿瘤的分子靶向治疗.ppt
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1、肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted therapy一、肿瘤治疗发展趋势肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改改变遗传学表型的改改变分分 子子遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗二、分子靶向治疗(21世纪肿瘤治疗的策略)“寻找与破坏寻找与破坏”(Seek&Destroy)“靶向与控制靶向与控制”(Target&Control)Pro.Eschenbach(NCI)Dr.Nevin Murray分
2、子靶向治疗概念(Molecular Targeted Therapy)分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy)肿瘤靶向治疗的典型靶点 KK 酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR,c-erbB-2)信号信号传导传导抑制剂抑制剂新治疗策略新治疗策略 细胞内信号传导的抑制剂(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2,akt)单克隆抗体小分子抑制剂 血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:u增强化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适合长期治疗.u口服给药(某些药物).免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路:
3、诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族 ErbB受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandes et al,1999.Moghal et al,1999.Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific ligands known
4、Her-2 like ligands靶向治疗的主要方式理想的靶向治疗候选药分子靶向药物的特点分子靶向治疗的靶点肿瘤内科治疗的靶点n传统靶点nDNA本身 烷化剂nDNA合成的前体抗代谢物n细胞分类 多数植物油 微管蛋白紫杉类n内分泌激素类nERPR受体三苯氧胺、依昔美坦n芳香化酶来曲唑、瑞宁得n新靶点n酪氨酸激酶抑制剂(TKI)格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼n新生血管VEGFn小分子化合索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度n单克隆抗体 贝伐单抗n调控基因 曲妥珠单抗nEGF受体n小分子化合物 吉非替尼、厄罗替尼n单克隆抗体 西妥昔单抗、尼莫珠单抗n表面受体 利妥昔单抗n疫
5、苗HBV、HPV疫苗,EGFVEGF疫苗已经进入我国临床的EGFR抑制剂n酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)nGefitinib(Iressa,吉非替尼,易瑞沙)nErlotinib(Tarceva,厄罗替尼,特罗凯)nSorafinib(索拉非尼,多吉美)nSutentinib(Sutent,索坦)nZactima(Vandetanib,凡德他尼)n单克隆抗体(MAbs)nCetuximab(C一225,西妥昔单抗)nNimotuzumab(hR3,尼莫珠单抗,泰新生)已经进入我国临床的VEGF抑制剂nTKIsnSorafinib(索拉非尼,多吉美)nSutentinib(Sutent,舒尼替尼)
6、nZactima(Vandetanib,凡德他尼)n单克隆抗体nBevacizumab(Avastin,贝发单抗)n血管内皮抑素n恩度(Endostar)n中药成分n参一胶囊(Rg3)三、分子靶向药物的分类酪氨酸激酶磷酸化,阻断信号传导。nImatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbituxn 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 比特斯分子靶向药物的分类酪氨酸激酶抑制剂:n Iressa Tarcevan2、抗EGFR的单抗:Erbituxn3、抗HER-2单抗:Herceptinn4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂:
7、Glivecn5、血管内皮生长因子受体抑制剂:Avastinn6、抗CD20激酶抑制剂:Mebtheran7、IGFR-1激酶抑制剂:NVP-AEW541n8、mTOR激酶抑制剂:CCI-779n9、泛素-蛋白酶体抑制剂:Bortezomibn10、其他三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题n单独应用或是联合应用n特定人群的选择n疗效评价单独应用或是联合应用n在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用,即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC,但埃罗替尼也可联合吉西他滨应用于胰腺癌;伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤;单
8、克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。特定人群的选择n靶点的确定:从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这3个水平了解分子靶点,:采用Westernblot法、ELISA法、IHC法测定蛋白表达水平;采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突变;采用Southern-blot法、PCR法、FISH法测定基因扩增数。n分子标准和临床标准:乳腺癌中HER一2状态即IHC检测(+)或FISH检测(+)已经明确成为使用曲妥珠单抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHC检测CD117阳性成为伊马替尼治疗的分子标准。另有研究显示,在NSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、KRAS
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- 关 键 词:
- 恶性肿瘤 分子 靶向 治疗
