第5章前药原理1.ppt

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1、2023-11-151在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物优在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物优化的原理。化的原理。第五章第五章 前药前药(prodrugs)原理原理前药（前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。作用的化合物。它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。合物相连接而形成的。5.1.1、前药概念、前药概念5.1 前药概述前药概述2023-11-152前药

2、概念最早由前药概念最早由Albert于于1958年提出年提出:“前药是经生物前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物转化后才显示药理作用的化合物”。但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前药药(例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而得到的前药。而得到的前药。而而现代的前药概念现代的前药概念一般一般是指体外无活性或活性较小，是指体外无活性或活性较小，在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发在体内经过酶

3、促或非酶促作用，释放出活性分子而发挥药效的化合物挥药效的化合物。2023-11-153第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。缓慢的前药。前药的特征一般包括三个方面：前药的特征一般包括三个方面：第一，前药应无活性或活性低于原药；第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可

4、断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；酶促转化过程；5.1.2、前药的特征、前药的特征2023-11-154前药与药物制剂的区别前药与药物制剂的区别:药物制剂药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。而而前药前药相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。2023-11-155前药设计原理前药设计原理是是指为改善药物分子指为改善药物分子(通常称为母药通常称为母药)在在体内传

5、输性质方面的体内传输性质方面的缺陷缺陷，在母药分子上通过化学修，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。的前药。前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。5.1.3、前药设计原则、前药设计原则 前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的陷，也就是克服药物到达作用部位的障碍障碍。因此，。因此，在进行前药设计之前

6、首先要了解药物必须要克服哪些在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药。障碍，这样才能有针对性地去设计前药。2023-11-156而药物而药物在药代动力学相在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和，药物在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要会面临如下问题排泄过程中主要会面临如下问题:(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全吸收不完全;(2)由于由于“首过效应首过效应”，药物的生物利用度低，药物的生物利用度低;(3)药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;(4)

7、药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;(5)药物分布靶向性差。药物分布靶向性差。在在药剂相药剂相，药物面临的主要，药物面临的主要“障碍障碍”有：有：药物在制剂方面的缺陷药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物水溶性差、药物具有不药物具有不良气味良气味和组织刺激性等。和组织刺激性等。2023-11-157合理的前药设计主要分为合理的前药设计主要分为3个步骤个步骤:首先是要明确前药设计需克服的主要问题，首先是要明确前药设计需克服的主要问题，其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质最后选择合理的结构修

8、饰方式使药物具有合适的理化性质并最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药。能在作用部位释放出母药。在前药设计中还必须遵循如下原则在前药设计中还必须遵循如下原则:(1)选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰;(2)确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统;(3)前药的合成和纯化应简易可行前药的合成和纯化应简易可行;(4)前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍料配伍;(5)母药分子在体内必须能从前

9、药得到释放母药分子在体内必须能从前药得到释放(理想的情况是定理想的情况是定量释放量释放);(6)必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂前药和裂解后的载体应无生物活性。解后的载体应无生物活性。2023-11-158(9)消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的5.1.4、前药设计的目的和作用、前药设计的目的和作用(1)提高药物的选择性提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性；对靶部位作用的选择性；(

10、2)改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程(3)可药物延长作用时间；可药物延长作用时间；(4)改善药物的吸收，提高生物利用度；改善药物的吸收，提高生物利用度；(5)降低毒副作用；降低毒副作用；(6)提高药物的化学稳定性；提高药物的化学稳定性；(7)可增加水溶性，可增加水溶性，(8)改善药物的不良气味；改善药物的不良气味；2023-11-1595.1.5、前药设计方法、前药设计方法 在进行前药设计时应考虑的核心问题是在进行前药设计时应考虑的核心问题是:母药能否从前药分子中释放母药能否从前药分子中释放?在什么时候和什么部位以何种

11、速度释放在什么时候和什么部位以何种速度释放?以及释放的量以及释放的量?影响前药在体内转化为母药的因素有很多。影响前药在体内转化为母药的因素有很多。首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也是前药设计需考虑的基本问题。是前药设计需考虑的基本问题。其次，前药在体内可通过多种化学反应转化为母药，其次，前药在体内可通过多种化学反应转化为母药，以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也可以在体内激活前药。可以在体内激活前药。2023-11-1510醇类醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基羟基是容

12、易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。等方面的性质。制备前药的方法有多种：制备前药的方法有多种：羧基药物羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸羧酸类类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道）对胃肠道有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化

13、等形式；胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；羰基类则可通过羰基类则可通过SchiffS碱、肟、缩醛或缩配等的形成碱、肟、缩醛或缩配等的形成来制备前药。来制备前药。2023-11-1511前药设计的主要方法如下：前药设计的主要方法如下：2023-11-1512前药的分类前药的分类:5.2 载体前药载体前药(carrier-linked prodrugs)5.3生物前体药物生物前体药物(bioprecursors prodrugs)5.4 协同前药协同前药或称或称孪药孪药(twin drugs)。5.2.1小分子载体前药小分子载体前药5.2.2 双前药双前药(double prodru

14、g)或前或前前药前药(pro-prodrug)5.2.3 糖类前药糖类前药5.2.1.1 酯类前药酯类前药 5.2.1.2 酰胺类前药酰胺类前药 5.2.1.3 胺和季铵型前药胺和季铵型前药 5.2.1.4 缩酮前药缩酮前药 5.2.1.5 曼尼希碱前药曼尼希碱前药 5.2.2.1羟基类药物的双前药羟基类药物的双前药 5.2.2.2羧基药物的双前药羧基药物的双前药 5.2.2.3磷酸基药物的双前药磷酸基药物的双前药 5.2.2.4胺类药物的双前药胺类药物的双前药 5.2.2.5杂环杂环NH的药物双前药的药物双前药 5.2.2.6磺酰氨基药物的双前药磺酰氨基药物的双前药5.2.2.7其他类双前药

15、其他类双前药 5.2.3.1 单糖类前药单糖类前药 5.2.3.2 双糖类前药双糖类前药5.2.3.3 多多(寡寡)糖类前药糖类前药 环糊精类前药环糊精类前药5.2.3.4 聚糖类前药聚糖类前药2023-11-1513 载体前药载体前药是将活性分子与运转部分暂时连接，是将活性分子与运转部分暂时连接，转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的前药没有活性或只有较低的活性运转部分应前药没有活性或只有较低的活性运转部分应该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分该无毒，并能够保证有效的

16、动力学释放活性分子。子。2023-11-15145.2.1.1 酯类前药酯类前药(1)羧酸酯前药羧酸酯前药(2)甘油酯前药甘油酯前药(3)氨基酸酯前药氨基酸酯前药(4)磷酸酯前药磷酸酯前药(5)磺酸酯前药磺酸酯前药2023-11-15155.2.1 载体前药载体前药(小分子载体前药小分子载体前药)5.2.1.1 酯类前药酯类前药含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酷含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酷酶水解释放母药。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中酶水解释放母药。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛。有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛。此外，对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有合适的脂此外，对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有合适的脂水分配系数和体内分解性。酯类前药在体内的水解速率同时取水分配系数和体内分解性。酯类前药在体内的水解速率同时取决于酰基部分和醇部分取代基的电性效应和立体效应。值得注决于酰基部分和醇部分取代基的电性效应和立体效应。值得注意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律