第4章细胞因子.ppt

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1、cytokine 定义：定义：细胞因子细胞因子(Cytokine,CK)是由机是由机体多种细胞经刺激而合成、分泌的一类体多种细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。1、按产生细胞分类：单核因子、淋巴因子、按产生细胞分类：单核因子、淋巴因子及其他细胞产生的细胞因子及其他细胞产生的细胞因子 2、按功能分类、按功能分类第第1节节 概述概述 应用基因工程技术从工程细胞应用基因工程技术从工程细胞(大肠杆大肠杆菌、酵母菌等菌、酵母菌等)产生重组细胞因子。产生重组细胞因子。大肠杆菌大肠杆菌细胞因子基因细胞因子基因大肠杆菌表达大肠杆菌表达纯化纯化细胞因子

2、细胞因子（产品）（产品）白细胞介素（白细胞介素（Interleukin）IL-1、IL-2、IL-18干扰素（干扰素（Interferon）IFN-、IFN-、IFN-肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor）TNF-、TNF-集落刺激因子（集落刺激因子（Colony-stimulating factor）M-CSF、G-CSF转化生长因子（转化生长因子（Transforming growth factor）TGF-趋化因子（趋化因子（Chemokine）IL-8、GROs、MCP-1生长因子（生长因子（Growth factor）EGF、FGF、IGF、PDGF

3、以生物学作用进行划分的分类以生物学作用进行划分的分类是是（1530kD）的蛋白）的蛋白或糖蛋白；且多数以或糖蛋白；且多数以形式存在，少数以形式存在，少数以双体双体或或三聚体三聚体形式存在形式存在多源性、自限性多源性、自限性 I L-2 I FN-TNF-细胞因子的同源性与多源性细胞因子的同源性与多源性I FN-T细胞T细胞NK细胞三、生物学作用特点三、生物学作用特点：1、发挥作用以非特异方式，包括旁分泌、自分泌、发挥作用以非特异方式，包括旁分泌、自分泌或内分泌三种方式或内分泌三种方式 2、通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用、通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用作用于分泌细胞自身作用于

4、分泌细胞自身自分泌自分泌 autocrineautocrine作用于相邻细胞作用于相邻细胞旁分泌旁分泌 paracrineparacrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用内分泌内分泌 endocrineendocrine生物学作用的多样性生物学作用的多样性介导和调节免疫应答介导和调节免疫应答参与炎症反应参与炎症反应促进细胞增殖、分化促进细胞增殖、分化刺激造血刺激造血促进组织修复促进组织修复介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤IFNIFN可抑制病毒复制可抑制病毒复制调节调节T T、B B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化IL-1/2/4/5/6/7/12I

5、L-1/2/4/5/6/7/12等等CKCK增强免疫功能增强免疫功能IL-4/10/13IL-4/10/13、TGF-TGF-等等CKCK抑制免疫功能抑制免疫功能调节炎症反应调节炎症反应IL-1/8IL-1/8和和TNFTNF等具有趋化作用等具有趋化作用IL-1IL-1参与发热反应参与发热反应刺激造血细胞增埴分化刺激造血细胞增埴分化SCF/IL-3SCF/IL-3作用于早期造血干细胞作用于早期造血干细胞GMGM、G G、M-CSFM-CSF等作用于晚期干细胞等作用于晚期干细胞EPOEPO作用于红系干细胞作用于红系干细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用对肿瘤细胞的细胞毒作用TNFTNF、IL-1IL-1可

6、直接抑瘤和杀伤肿瘤可直接抑瘤和杀伤肿瘤IL-2/12IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应参与超敏反应和自身免疫病参与超敏反应和自身免疫病IL-4IL-4诱导诱导IgEIgE的产生的产生TNFTNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6等参与自身免疫疾病等参与自身免疫疾病一种细胞因子作用于多种靶细胞，产一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应生多种生物学效应几种不同的细胞因子作用于同一种靶几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应细胞，产生相同或相似的生物学效应生物学作用的复杂性生物学作用的复杂性一种细胞因子抑制其他细胞因子的功能一种

7、细胞因子抑制其他细胞因子的功能一种细胞因子增强其他细胞因子的功能一种细胞因子增强其他细胞因子的功能适量的适量的CK具有生理性调节作用，过量具有生理性调节作用，过量CK则损害机体则损害机体IL-4Th细胞肥大细胞Th细胞B细胞细胞因子的多效性细胞因子的多效性Th细胞B细胞细胞因子的重叠性细胞因子的重叠性IL-2IL-4IL-5Th细胞B细胞细胞因子的协同性细胞因子的协同性IL-4IL-5Th2细胞B细胞细胞因子的拮抗性细胞因子的拮抗性Th1细胞IL-4 I FN-众多细胞因子可相互诱生、生物众多细胞因子可相互诱生、生物学作用相互促进或相互抑制，形成十分学作用相互促进或相互抑制，形成十分复杂的、开

8、放式的细胞因子调节网络复杂的、开放式的细胞因子调节网络细胞因子的网络性细胞因子的网络性IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSFTNF TGF IL-1 IFNIL-1 IFNTNFIL-1 TGFIFNIL2 IL-4IFN IL2 IL-4 IL-5 IL-6TNF IFN IL-1 TGFTNF IL-1 IFN IL-5 GM-CSF G-CSF M-GSFTNFTNF IL-1 TGFIL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IL-1 IL-6IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IFN内皮细胞成纤维细胞TBTh1-Th2 Th1-Th2

9、 分泌细胞因子的相互调节及其效应分泌细胞因子的相互调节及其效应B细胞细胞IgG 2aTc 细胞细胞 活化活化 巨噬巨噬细胞细胞 活化活化 B细胞细胞IgM，IgG 1，IgA，IgE肥大细胞肥大细胞生长生长 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞生长与分化生长与分化 B 细胞，巨噬细胞细胞，巨噬细胞Th2细胞，肥大细胞细胞，肥大细胞IL-12IL-4IL-10IFN-Th1IFN-IL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-IL-2IFN-TNF-IL-12IL-3 IL-4 Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13TH1Mj jIL-4骨髓基质细胞骨髓基质细胞IL-1 I

10、L-6 IL-7 SCF 造血干细胞造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞单核细胞TH2B中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-IL-1 TNF-IL-10 IL-4IL-4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-IL-4IL-4内皮细胞内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-IL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞细胞IFN-IL-2IL-2 IFN-IL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-GM-C

11、SF IL-12IL-1 TNF-TGF-PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞内皮细胞纤维母细胞纤维母细胞下丘脑下丘脑IL-1 TNF-M-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-IL-4IL-6IL-4B细胞分泌的细胞因子及其免疫调节作用细胞分泌的细胞因子及其免疫调节作用作用细胞及效应促 进抑 制早期B细胞增殖分化IL-4、IL-13、TNF、TGF-成熟B细胞增殖分化IL2、4、10、13，TNF、LTIL-8、14，TGFB细胞凋亡IL-4IL-10、G-CSFB细胞趋化 IL-2、4，IFN-、TNFIL-10M、DCIL-6、IFN-、TNF、GM-CSFI

12、L-4、10，TGF-TIL-1,、TNF、GM-CSF 调节调节CK表达与活性的因素表达与活性的因素神经内分泌调节神经内分泌调节细胞因子间的调节：相互诱生、相互间的正负调节细胞因子间的调节：相互诱生、相互间的正负调节及自身调节及自身调节内外源性调节因子内外源性调节因子lCK生物合成的调节机制生物合成的调节机制 转录水平的调节转录水平的调节 翻译水平的调节翻译水平的调节 翻译后水平的调节翻译后水平的调节 分子水平的调节分子水平的调节CK生物学活性的调节机制生物学活性的调节机制CK受体的调节：调节自身受体表达、诱导或受体的调节：调节自身受体表达、诱导或抑制其他抑制其他CK受体表达受体表达可溶性可

13、溶性CK受体的调节受体的调节天然天然CK抑制物的调节抑制物的调节抗抗CK自身抗体的调节自身抗体的调节胞外区胞外区跨膜区跨膜区胞浆区胞浆区造血因子受体超家族（造血因子受体超家族（I型）型）IFN受体家族（受体家族（II型）型）TNF受体超家族（受体超家族（III型）型）免疫球蛋白超家族成员（免疫球蛋白超家族成员（IV型）型）趋化因子受体家族趋化因子受体家族造血因子受体超家族（造血因子受体超家族（I型）型）CD40 型细胞因子受体多属多亚单位型细胞因子受体多属多亚单位 包括：细胞因子结合亚单位（特异性）包括：细胞因子结合亚单位（特异性）细胞信号转导亚单位细胞信号转导亚单位 若干若干CKR均有的肽链

14、称公有链，与信号转导均有的肽链称公有链，与信号转导有关。与配体特异性结合的链成为私有链。有关。与配体特异性结合的链成为私有链。如：如：IL-2、4、7、9、15R的共同的共同链 l是是CK的转运蛋白的转运蛋白l调节调节CK的生物学活性：与的生物学活性：与mCKR竞争性结合竞争性结合CK、清除、清除mCKR、与、与mCK结合介导反向信号结合介导反向信号的生物学效应的生物学效应l检测检测sCKR水平以诊断和监控某些疾病水平以诊断和监控某些疾病第第3节节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性调节调节l在识别阶段在识别阶段：IFN诱导诱导APC表达表达MHC II类分子，类分子，IL-10发挥负性

15、调节发挥负性调节l在增殖阶段在增殖阶段：IL-2、IL-4、IL-5和和IL-6刺激刺激T、B细胞活化、增殖、分化，细胞活化、增殖、分化，TGF-发挥负性调节发挥负性调节l在效应阶段在效应阶段：IFN-、TNF-TNF-、IL-1IL-1、GM-CSFGM-CSF激激活单核活单核-巨噬细胞杀灭微生物；巨噬细胞杀灭微生物；IFN-、IL-2激活、激活、增强增强NK和和CTL细胞的细胞毒性作用；细胞的细胞毒性作用；而而TGF-可可抑制抑制巨噬细胞的激活和巨噬细胞的激活和CTL细胞成熟。细胞成熟。l在免疫应答过程中：在免疫应答过程中：通过众多通过众多CK互相刺激、彼此互相刺激、彼此制约而进行调节制约

16、而进行调节抗细菌作用：抗细菌作用：l主要由巨噬细胞分泌的细胞因子如主要由巨噬细胞分泌的细胞因子如TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、IL-12IL-12和趋化因子等协同作用，表和趋化因子等协同作用，表现为抗细菌感染作用现为抗细菌感染作用lIFN-、IFN-激活激活NKNK细胞使之杀伤病毒感细胞使之杀伤病毒感染细胞染细胞lIFN-刺激病毒感染细胞表达刺激病毒感染细胞表达MHC-I分子，促分子，促进进CTL杀伤杀伤病毒感染细胞病毒感染细胞lMIP-1 MIP-1、MIP-1MIP-1具有抗具有抗HIVHIV感染的活性感染的活性（二）刺激造血：（二）刺激造血：机体不断从骨髓造血干机体不断从骨髓造血干细胞（细胞（HSC）补充被消耗的血细胞）补充被消耗的血细胞lCSF刺激骨髓生成各类髓样细胞刺激骨髓生成各类髓样细胞lEPO刺激红细胞前体细胞成熟刺激红细胞前体细胞成熟lIL-7刺激前刺激前T细胞的生长和分化细胞的生长和分化lIL-6、IL-11、TPO刺激骨髓巨核细胞的分化、刺激骨髓巨核细胞的分化、成熟和血小板的产生成熟和血小板的产生lCXCCXC趋化因子和成纤