第20章解热镇痛抗炎药与抗痛风药.ppt

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1、2023-11-14第二十章第二十章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药解热镇痛抗炎药与抗痛风药解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs非甾体抗炎药非甾体抗炎药non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs 2023-11-14广义抗炎药广义抗炎药n解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药n糖皮质激素（甾体抗炎药）糖皮质激素（甾体抗炎药）n抗风湿病药抗风湿病药n抗痛风药抗痛风药nH1受体阻断药受体阻断药 解热镇痛抗炎药发展简史解热镇痛抗炎药发展简史 18601860年用化学方法合成了水杨酸

2、（年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acidsalicylic acid）18991899年年Bayer Bayer 药厂合成药厂合成aspirinaspirin，开创了，开创了NSAIDsNSAIDs发展发展的先河的先河 2020世纪世纪5050年代合成了吡唑酮类年代合成了吡唑酮类 2020世纪世纪6060年代合成了吲哚乙酸类年代合成了吲哚乙酸类 2020世纪世纪7070年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等 2023-11-142023-11-14NSAIDs按结构分类n水杨酸类水杨酸类n苯胺类：不具有抗炎和抗风湿苯胺类：不具有抗炎和抗风湿n吡

3、唑酮类吡唑酮类n吲哚乙酸类吲哚乙酸类n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类n芳基烷酸芳基烷酸n苯乙酸类苯乙酸类共同作用机制共同作用机制 抑制环氧酶（环氧合酶抑制环氧酶（环氧合酶,COX,COX）活性而）活性而减少局部前列腺素（减少局部前列腺素（PGsPGs）的生物合成。）的生物合成。2023-11-142023-11-14一、药理作用与作用机制一、药理作用与作用机制 1 1、解热作用、解热作用 下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。NSAIDs抑制下丘脑抑制下丘脑COX，阻断，阻断PGE合成，恢复正常体温合成，恢复正常体温定点。不影响正常人的体

4、温。定点。不影响正常人的体温。【特点】【特点】降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。发发 热热 机体的一种防御反应机体的一种防御反应 诊断疾病的依据之一诊断疾病的依据之一 不宜见热就解不宜见热就解高高 热热 消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，应用解热对症疗法应用解热对症疗法退退 热热 小儿、年老体弱慎防虚脱。小儿、年老体弱慎防虚脱。2023-11-14图图20-2 解热镇痛药的解热机制解热镇痛药的解热机制 202

5、3-11-142 2、镇痛作用、镇痛作用【特点】【特点】1.1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、急性锐痛和严重创伤但对内脏平滑肌绞痛、急性锐痛和严重创伤所致的剧痛无效。所致的剧痛无效。2.2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。成瘾性。3.3.作用机理：抑制炎症部位作用机理：抑制炎症部位PGPG合成，作用合成，作用部位在外周。部位在外周。疼疼痛痛作用机制作用机制组织损组织损伤炎症伤炎症刺激刺激致炎致致炎致痛物质痛物质释放增释放增多多刺激感刺激感觉神经觉神经末梢末梢组织胺、组织胺、缓激肽缓激肽 PGP

6、GE1、PGE2、PGF2痛觉增敏痛觉增敏解热镇痛药抑制解热镇痛药抑制PGPG合成合成 2023-11-143 3、抗炎、抗风湿作用、抗炎、抗风湿作用 除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。病的症状，不能根治，也不能控制并发症。机理机理 抑制环加氧酶（抑制环加氧酶（COXCOX）PGPG合成减合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。2023-11-14环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类 环氧酶环氧酶(cycl

7、ooxygenase)COX-1 COX-2 亚亚 型型 固有型固有型 诱生型诱生型来来 源源 绝大多数组织绝大多数组织 炎症反应细胞为主炎症反应细胞为主生生 成成 条条 件件 自然存在自然存在 刺激后诱导生成刺激后诱导生成生理学功能生理学功能 保护胃粘膜保护胃粘膜 细胞间信号传递细胞间信号传递 调节血小板功能调节血小板功能 骨骼肌细胞生长骨骼肌细胞生长 调节外周血管阻力调节外周血管阻力 分娩分娩 调节肾血流量和肾功能调节肾血流量和肾功能病理学病理学 损伤早期的疼痛、风湿病损伤早期的疼痛、风湿病 炎症反应炎症反应 2023-11-14根据药物对根据药物对COX2、COX1选择性进行分类选择性进

8、行分类 非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药 选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制药抑制药二、常见不良反应二、常见不良反应1、胃肠道反应、胃肠道反应2、皮肤反应、皮肤反应3、肾损害、肾损害4、肝损伤、肝损伤5、心血管不良反应、心血管不良反应6、血液系统反应、血液系统反应7、其他：、其他：中枢、视力、听力等障碍中枢、视力、听力等障碍2023-11-14第二节 非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸水杨酸类n阿司匹林：最常用阿司匹林：最常用n水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药n二氟尼柳：二氟尼柳：n水杨酸：水杨酸：2023-11-14*阿司匹林阿司匹林aspirin （乙酰水杨酸

9、，（乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）【体内过程体内过程】1 1、POPO易吸收，其吸收度和溶解度与胃肠易吸收，其吸收度和溶解度与胃肠pHpH有关。与血浆蛋白有关。与血浆蛋白结合率高达结合率高达80%80%90%90%；2 2、可通过血脑屏障和胎盘屏障；、可通过血脑屏障和胎盘屏障；3 3、代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性；、代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性；4 4、用量、用量1g1g1g，超过消除能力，按零级动力学消除，超过消除能力，按零级动力学消除5 5、水杨酸盐弱酸性，过量中毒时，用碳酸氢钠、水杨酸盐弱酸性，过量中毒时，用碳酸氢钠碱化尿液碱化尿液,增

10、加增加其解离，减少重吸收，加速排泄，是解救中毒。其解离，减少重吸收，加速排泄，是解救中毒。2023-11-14药理作用与临床应用药理作用与临床应用1 1、解热、镇痛、解热、镇痛 有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（复方（APCAPC），），用于头痛、牙痛、肌肉痛、用于头痛、牙痛、肌肉痛、N N痛、痛痛、痛经及感冒发热等。经及感冒发热等。2023-11-142 2、抗炎抗风湿、抗炎抗风湿1 1、作用较强，、作用较强，解热镇痛剂量解热镇痛剂量1212倍，最好用至最倍，最好用至最大大耐受量（耐受量（po,34g/dpo,34g/d）。）。2 2、急性

11、风湿热服用后、急性风湿热服用后2448h2448h内退热，缓解关节红内退热，缓解关节红肿肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。3 3、类风湿关节炎、类风湿关节炎:关节炎症消退，疼痛减轻。关节炎症消退，疼痛减轻。4 4、药量接近轻度中毒，应监测病人的血药浓度、药量接近轻度中毒，应监测病人的血药浓度2023-11-143.3.抗血栓抗血栓小剂量：小剂量：共价修饰血小板共价修饰血小板COXCOX活性中心的丝氨酸，使酶活性中心的丝氨酸，使酶失活，减少血栓素失活，减少血栓素TXATXA2 2合成，抑制血小板聚集。合成，抑制血小板聚集。大剂量：大剂量：抑制血管壁内皮

12、细胞中前列环素（抑制血管壁内皮细胞中前列环素（PGIPGI2 2）生）生成，易促进血小板聚集和血栓形成。成，易促进血小板聚集和血栓形成。2023-11-14小剂量阿司匹林（小剂量阿司匹林（4050mg/4050mg/日）日）预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。倾向的一过性脑缺血等。n 超过超过 200 个大规模随机临个大规模随机临床对照研究床对照研究n 参与人数超过参与人数超过 200 000 人人n

13、安全性可靠：经过安全性可靠：经过 110 年年临床应用验证临床应用验证n 世界各国指南一致推荐阿世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防司匹林用于血管事件预防美国新闻周刊美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件欧洲心脏病协会欧洲心脏病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国医师学会美国医师学会欧洲动脉粥样欧洲动脉粥样硬化协会硬化协会美国心脏病学会美国心脏病学会中华医学会中华医学会美国心脏协会美国心脏协会欧洲高血压协会欧洲高血压协会2023-11-14确切的疗效确切的疗效Antithrombotic Tr

14、ialists Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使严重血管事件风险下降约阿司匹林使严重血管事件风险下降约 阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1/3阿司匹林使非致死性卒中风险下降约阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1/4阿司匹林使血管性死亡风险下降约阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1/62023-11-14推动阿司匹林广泛使用，从我做起“一天一片阿司匹林，一天一片阿司匹林，可以提高美国人民可以提高美国人民的素质的素质”1985年美国卫生部部长年美国卫生部部长 玛格丽特玛格丽特.赫克勒赫克勒“我做到了，你呢？我做到了，

15、你呢？”2023-11-144.其他其他n长期并规律性服用降低结肠癌风险。长期并规律性服用降低结肠癌风险。n儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征的治疗。儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征的治疗。（川崎病）（川崎病）n驱除胆道蛔虫。驱除胆道蛔虫。2023-11-14不良反应不良反应 1、胃肠道反应、胃肠道反应：上腹部不适，恶心、呕吐及厌食上腹部不适，恶心、呕吐及厌食 抗风湿治疗：易诱发胃溃疡、胃出血或加重溃疡抗风湿治疗：易诱发胃溃疡、胃出血或加重溃疡发作。发作。胃粘膜的直接刺激延脑催吐化学感受区：胃粘膜的直接刺激延脑催吐化学感受区：抑制胃粘摸抑制胃粘摸PGs合成合成：（内源性（内源性PGs具有保护胃粘膜的作用

16、）具有保护胃粘膜的作用）应餐后服用，同服抗酸药；应餐后服用，同服抗酸药；肠溶阿司匹林片；合用米索前列醇肠溶阿司匹林片；合用米索前列醇2023-11-142 2、凝血障碍、凝血障碍一般剂量抑制血小板聚集；一般剂量抑制血小板聚集；长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时间延长，易引起出血。维生素间延长，易引起出血。维生素K可以预防。可以预防。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手术前一周停用。手术前一周停用。2023-11-143.3.水杨酸反应水杨酸反应水杨酸反应水杨酸反应 阿司匹林剂量过大（阿司匹林剂量过大（5g/日）或敏感者日）或敏感者 头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。措施：及时停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液措施：及时停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液 加速排泄。加速排泄。2023-11-144 4、过敏反应过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏偶见