第2章合成路线的选择.ppt

《第2章合成路线的选择.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第2章合成路线的选择.ppt（94页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、1第第2章章2本章内容本章内容v2.1 概述概述v2.2 合成子与逆向合成法合成子与逆向合成法v2.3 分子设计和分子工程分子设计和分子工程v2.4 组合化学合成组合化学合成32.1.1、合成路线设计的意义、合成路线设计的意义 v合成路线设计主要是指从理论上讨论分析如何设计合成路线设计主要是指从理论上讨论分析如何设计合成路线以及合成的策略技巧。合成路线是合成工合成路线以及合成的策略技巧。合成路线是合成工作者为待合成的目标化合物所拟定的合成方案。作者为待合成的目标化合物所拟定的合成方案。v20世纪世纪70年代后，合成化学家们开始总结合成的规年代后，合成化学家们开始总结合成的规律和合成设计等问题。

2、较早提出合成路线设计问题律和合成设计等问题。较早提出合成路线设计问题的是美国哈佛大学的科里（的是美国哈佛大学的科里（Corey）教授（获）教授（获1990年诺贝尔化学奖），他在年诺贝尔化学奖），他在1964年提出年提出“合成子法合成子法”（synthon approach），得到化学界的广泛重视。），得到化学界的广泛重视。v国内外关于合成战略的讨论虽然只有国内外关于合成战略的讨论虽然只有30多年的历史，多年的历史，但发展很快，并取得了很大成绩，如今已发展到利但发展很快，并取得了很大成绩，如今已发展到利用计算机辅助设计合成路线。对于无机化合物和材用计算机辅助设计合成路线。对于无机化合物和材料的合

3、成来说，现代合成设计的重点是分子设计和料的合成来说，现代合成设计的重点是分子设计和分子工程的应用。分子工程的应用。2.1 概述概述42.1.2、合成路线设计的基本方法、合成路线设计的基本方法（1）原料决定）原料决定 在药物、农药等的研究工作中，往往需要在药物、农药等的研究工作中，往往需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物（只制备一系列的同系物或合成一系列类似物（只改变分子结构中的某一部分），以便从中筛选改变分子结构中的某一部分），以便从中筛选出效果最佳的化合物并保留药物的有效基本结出效果最佳的化合物并保留药物的有效基本结构。进行这种类型的合成工作时，往往是确定构。进行这种类型的合成工作时，往

4、往是确定了合成目标以后，原料是否容易得到对合成工了合成目标以后，原料是否容易得到对合成工作起着主要作用。作起着主要作用。起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子5（2）反应决定）反应决定 有些情况下，在实验室的基础研究工作有些情况下，在实验室的基础研究工作中会发现一些预料之外的化学反应，或反应中会发现一些预料之外的化学反应，或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某种天产物。这些产物的结构很特殊而又与某种天然有机物的结构相似，因此往往以这个产生然有机物的结构相似，因此往往以这个产生特定结构的反应出发，找寻具有相似结构特特定结构的反应出发，找寻具有相似结构特点的有意义的目标分子，然后再确定适当的点

5、的有意义的目标分子，然后再确定适当的起始原料，从而确定整个合成路线。起始原料，从而确定整个合成路线。反应反应目标分子目标分子起始原料起始原料6（3）目标分子决定）目标分子决定 该方法也即反向合成分析。该方法也即反向合成分析。这是经常采用并已发展成为有一这是经常采用并已发展成为有一定规律可循的逻辑推理的思维方定规律可循的逻辑推理的思维方法。法。72.1.3、合成路线的评价合成路线的评价合理的反应机理合理的反应机理 即从单元反应来分析应该是可行即从单元反应来分析应该是可行的，其组合能够达到合成所需化合物的目的。的，其组合能够达到合成所需化合物的目的。合成效率高合成效率高 即力求减少副反应以提高产品

6、的收率。即力求减少副反应以提高产品的收率。合成路线简捷合成路线简捷 反应步骤的长短直接关系到合成路反应步骤的长短直接关系到合成路线的经济性。一个每步产率为线的经济性。一个每步产率为90%的十步合成，全的十步合成，全过程的总产率仅为过程的总产率仅为35%；而五步合成，则总产率可；而五步合成，则总产率可提高为提高为59%，若合成步骤仅三步时，其总收率就升，若合成步骤仅三步时，其总收率就升高为高为73%。因而就尽可能采用短的合成路线。因而就尽可能采用短的合成路线。原料、试剂等来源丰富，毒性小，能耗低。原料、试剂等来源丰富，毒性小，能耗低。温和的反应条件，操作简便安全。温和的反应条件，操作简便安全。尽

7、可能符合绿色合成的原则。尽可能符合绿色合成的原则。82.2 合成子与逆向合成法合成子与逆向合成法v碳链的构筑和碳环的形成是有机化合物合成过程中碳链的构筑和碳环的形成是有机化合物合成过程中最基本的任务。最基本的任务。v一是利用碳负离子或带有较高负电荷密度的碳中心一是利用碳负离子或带有较高负电荷密度的碳中心试剂（亲核试剂，电子给予体，试剂（亲核试剂，电子给予体，donor）与碳正离）与碳正离子或带有正电荷密度的碳中心试剂（亲电试剂，电子或带有正电荷密度的碳中心试剂（亲电试剂，电子接受体，子接受体，acceptor）的结合。）的结合。9二是利用碳中心自由基的偶合反应。二是利用碳中心自由基的偶合反应。

8、10三是利用周环反应来形成碳环。三是利用周环反应来形成碳环。112.2.1 合成子的概念合成子的概念v合成子是分子内在的、与合成操作合成子是分子内在的、与合成操作有关的结构单元。有关的结构单元。v合成子是目标分子切断后产生的假合成子是目标分子切断后产生的假想的分子碎片，可以是正离子、负想的分子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反离子或自由基，也可以是相应的反应中的一个中间体。应中的一个中间体。12v合成乙烷合成乙烷自由基合成子，简称自由基合成子，简称r-合合成子。成子。给电子的合成单元，被称给电子的合成单元，被称作给电子合成子，简称作给电子合成子，简称d-合成子。合成子。CH3

9、 CH33CH3CH3CH接受电子的合成单元，被接受电子的合成单元，被称作受电子合成子，简称称作受电子合成子，简称a-合成子。合成子。v具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体。体。132.2.2 常见的常见的a-合成子和合成子和d-合成子合成子 根据合成子内反应中心碳原子与相根据合成子内反应中心碳原子与相应官能团（应官能团（FG）间的位置不同，）间的位置不同，a-合成合成子又可以细分为子又可以细分为a0an 合成子，合成子，d-合成合成子分为子分为 d0dn合成子。其中合成子。其中n值表示反值表示反应中心碳原子与相应官能团间的相对位应中心碳原

10、子与相应官能团间的相对位置。置。a3：+C3-C2-C1-FG d3：-C3-C2-C1-FG 142.2.2.1 d-合成子合成子 常见的常见的d-合成子主要合成子主要do、d1、d2和和d3几种类型。几种类型。烷基负离子可以看做是烷烃分子烷基负离子可以看做是烷烃分子RH失去一个质子后失去一个质子后形成的，但由于烷烃的酸性一般都非常弱，烷基负形成的，但由于烷烃的酸性一般都非常弱，烷基负离子通常由相应的卤代烃与金属间发生金属离子通常由相应的卤代烃与金属间发生金属-卤素交卤素交换反应来制备的。与此类似，烯基负离子和芳基负换反应来制备的。与此类似，烯基负离子和芳基负离子也可以由同样的反应制备得到。

11、离子也可以由同样的反应制备得到。15 末端炔烃的酸性较强末端炔烃的酸性较强(pKa22)，其负离子可，其负离子可以由炔烃与强碱，如以由炔烃与强碱，如NaNH2、RLi和和RMgX等直接等直接反应得到。反应得到。一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物，一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物，因因-H具有较强的酸性，在强碱作用下易失去一个质具有较强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的一合成子。常用的合成等价体有：子形成稳定的一合成子。常用的合成等价体有：CH3NO2、CH3SOCH3、CH3SO2CH3、HCN、R3SiCH2CI、Ph3P+-CH2RX-、硫叶立德试剂和硫代缩、硫

12、叶立德试剂和硫代缩醛等。醛等。16 一些连有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基一些连有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亚甲基化合物，因或亚甲基化合物，因CH具有相当强的酸性，具有相当强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的d2-合合成子。常用的合成等价体有：成子。常用的合成等价体有：RCH2CHO、RCH2COPh、RCH2CO2Et、CH2(CO2Et)、CH3COCH2CO2Et和和CH2(CN)2 常用的强碱主要有：叔丁醇钾常用的强碱主要有：叔丁醇钾(pKa20)、二异丙基酰胺锂二异丙基酰胺锂(LDA，pKa4 0、丁基锂、丁基锂(pKa40、氢氧化钠、

13、氢氧化钠(pKa16)、碳酸钾、碳酸钾(pKa10)。17 具有活性具有活性-H的醛、羧酸酯和的醛、羧酸酯和1,3-羰基化合物羰基化合物与碱作用时，一般只形成一种结构的碳负离子，与碱作用时，一般只形成一种结构的碳负离子，而不对称酮分子在碱作用下，可以形成两种不同而不对称酮分子在碱作用下，可以形成两种不同结构的碳负离子结构的碳负离子:因此，反应过程中会出现区域选择性的问题。目因此，反应过程中会出现区域选择性的问题。目前已发现，不对称酮在特定反应条件下可以发生高选前已发现，不对称酮在特定反应条件下可以发生高选择性的脱质子反应。择性的脱质子反应。在低温下与强碱作用后，易产生烷基取代少的碳在低温下与强

14、碱作用后，易产生烷基取代少的碳负离子；负离子；在较高温度下与碱性较弱的碱作用后，易产生烷在较高温度下与碱性较弱的碱作用后，易产生烷基取代多、热力学稳定性高的碳负离子。基取代多、热力学稳定性高的碳负离子。18 2-庚酮在碱作用下的三甲基硅基化反应：庚酮在碱作用下的三甲基硅基化反应：甲基的酸性较强而立体位阻小，易被强碱甲基的酸性较强而立体位阻小，易被强碱LDA攫攫取，形成烷基取代少的碳负离子，此过程属于动力学取，形成烷基取代少的碳负离子，此过程属于动力学控制。然而，烷基取代少的碳负离子的热力学稳定性控制。然而，烷基取代少的碳负离子的热力学稳定性较低，一旦它与烷基取代多、热力学稳定性高的碳负较低，一

15、旦它与烷基取代多、热力学稳定性高的碳负离子间形成动态平衡，那么反应将有利于生成烷基取离子间形成动态平衡，那么反应将有利于生成烷基取代多的碳负离子相应的产物，此过程属于热力学控制。代多的碳负离子相应的产物，此过程属于热力学控制。19 具有活性具有活性-H的醛酮与伯胺反应后形成的的醛酮与伯胺反应后形成的亚胺与亚胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后，在醚类溶剂中发生去质子反应后，形成的亚胺负离子也属于形成的亚胺负离子也属于d2-合成子，合成子，20 与肼作用后生成的腙经去质子后，也是一类与肼作用后生成的腙经去质子后，也是一类很有利用价值的很有利用价值的d2-合成子，它与亲电试剂反应常合成子，它与亲

16、电试剂反应常表现出很好的区域选择性和立体选择性。表现出很好的区域选择性和立体选择性。具有活性具有活性-H的醛酮与仲胺反应后形成的烯胺是的醛酮与仲胺反应后形成的烯胺是一类有用的电中性的一类有用的电中性的d2-合成子，它可以与卤代烃、合成子，它可以与卤代烃、,-不饱和羰基化合物及丙烯腈等亲电试剂发生反应。不饱和羰基化合物及丙烯腈等亲电试剂发生反应。常用的仲胺主要有四氢吡咯、六氢吡啶和吗啡啉。常用的仲胺主要有四氢吡咯、六氢吡啶和吗啡啉。21 具有活性具有活性-H的羧酸与氨基醇反应后可以的羧酸与氨基醇反应后可以得到得到2-噁唑啉。后者与噁唑啉。后者与LDA在在THF中反应后得中反应后得到的碳负离子是一种很有用的到的碳负离子是一种很有用的d2-合成子。利用合成子。利用该合成子可以合成该合成子可以合成 -取代羧酸和取代羧酸和 -取代醛。取代醛。22 连有乙烯基和疏基的亚甲基化合物具有足够强连有乙烯基和疏基的亚甲基化合物具有足够强的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应，形成具的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应，形成具有一定利用价值的有一定利用价值的d3-合成子。合成子。23 某些环丙烷衍生物也已经发