第3章药物设计的基本原理和方法4.ppt

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1、2023-11-151第五节定量构效关系方法简介第五节定量构效关系方法简介(Quantitative Structure Activity Relationships)定量构效关系定量构效关系（Quantitative Structure Activity Relationships，QSAR）：）：1868年，有人提出药物的生物活性与化合物的结构特征呈函数关系年，有人提出药物的生物活性与化合物的结构特征呈函数关系：是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容手段。也是计算机辅助药物设计的

2、一个重要内容 Af（C）生物活性生物活性 化合物的结构特征化合物的结构特征 由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计2023-11-15220世纪世纪 60年代年代发展建立了三种定量构效关系的研究方法发展建立了三种定量构效关系的研究方法使定量构效关系研究变为可能，使定量构效关系研究变为可能，并在药物设计中发挥重要作用并在药物设计中发挥重要作用定量构效关系定量构效关系:并根据信息进一步并根据信息进一步是指选择一定的数学模式是指选择一定的数学模式，应用药物分子的，应用药物分子的物理化学参数物理化学参数、结构参数结构参数 和和拓扑参数拓扑参数

3、及及生物活性生物活性，对对药物分子的化学结构药物分子的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析与其生物活性间关系进行定量分析，找出找出结构与活性间的结构与活性间的量变规律量变规律，或或得到构效关系的数学方程得到构效关系的数学方程，对药物的化学结构进行优化。对药物的化学结构进行优化。2023-11-153分三种方法分三种方法:第一种方法第一种方法:Hannsch分析法，分析法，1964年由美国年由美国Hansch和日本藤田建立和日本藤田建立该法的特点是该法的特点是以热力学为基础以热力学为基础，应用化合物的，应用化合物的疏水性参数疏水性参数、电性参数电性参数和和立体参数立体参数表达药物的结构特征，分

4、析结构与生物表达药物的结构特征，分析结构与生物活性的构效关系。活性的构效关系。第二种方法第二种方法 Free-Wilson法法用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系用数学加和模型表达药物的结构特征，分析其定量构效关系第三种方法第三种方法 Kier分子连接性法分子连接性法根据拓扑学原理将分子连接性指数作为化合物结构的参数根据拓扑学原理将分子连接性指数作为化合物结构的参数结构参数的物理意义明确结构参数的物理意义明确，便于研究构效关系，设计并预测，便于研究构效关系，设计并预测化合物的活性，化合物的活性，应用最为广泛应用最为广泛 2023-11-154Hansch方法认为，方法认为，药物

5、能呈现生物活性，是药物小分子与生物药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又分析法又称线性自由能相关模型。称线性自由能相关模型。Hansch方程的基本通式是：方程的基本通式是：Log 1/C=a 2+b +c +dEs+kLog l/C=a logP2+blogP+c +dEs+k上述参数除电性参数外，大多数有加和性，便于计算上述参数除电性参数外，大多数有加和性，便于计算化合物的生物活性参数化

6、合物的生物活性参数化合物的结构特性参数化合物的结构特性参数结构的疏水多数结构的疏水多数结构的电性参数结构的电性参数结构立体特征参数结构立体特征参数2023-11-155Hansch方程有时还方程有时还使用使用I作为指示变量，作为指示变量，I是一种半定量的参数，是一种半定量的参数，只有只有1和和0两个值两个值。I用来描述用来描述不能用连续变量表达不能用连续变量表达的药物分子特征的药物分子特征 一、疏水性参数一、疏水性参数（Lipophilicity Parameters）分子疏水性参数分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，

7、表示分子的疏水性，表示分子的疏水性化合物在有机相和水相中分配化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度平衡时的量（摩尔）浓度Co和和CW之比值之比值,P=CO/CW P值一般较大，值一般较大，常用常用IogP表示表示当分子中有该取代基时当分子中有该取代基时I为为1，当分子中没有该取代基时当分子中没有该取代基时I为为0。2023-11-156logP的测定的测定:用经典的摇瓶法测定，为最准确的数据用经典的摇瓶法测定，为最准确的数据logP还能用还能用HPLC的方法的方法对一些已知此合物，可以从对一些已知此合物，可以从Hansch的数据手册或计算机辅助药物的数据手册或计算机辅助药物设计工作站

8、的数据库查到设计工作站的数据库查到logP的有关数据。的有关数据。目前最快速的方法是在计算机工作站上建构化合物的二维结构，目前最快速的方法是在计算机工作站上建构化合物的二维结构，通过分子动力学计算优化，得到三维优势构象，用通过分子动力学计算优化，得到三维优势构象，用CLOGP商业商业软件模块计算，可自动得到软件模块计算，可自动得到logP的数据的数据 研究对象是同源化合物研究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可用取代时，由于具有相同的基本母核，可用取代基疏水常数基疏水常数(Substituent hydrophobic constant)值作疏水参数。值作疏水参数。更多的更多的值可查

9、值可查Hansch的数据手册的数据手册 取代取代基基BrCIFNO2HOHNH2CH3C2H5C6H5值值0.860.710.14-0.280.00-0.67-1.230.561.021.96对氢来说，对氢来说，H=0取代基疏水常数的优点是可直接查表得到取代基疏水常数的优点是可直接查表得到2023-11-157值可直接作疏水参数，也可以值可直接作疏水参数，也可以通过加和的方法，计算化合物通过加和的方法，计算化合物logPLogp=logPH+X+FX母体化合物的母体化合物的lo g P母体上各取代基为值的总和母体上各取代基为值的总和需进行校正的各种因素之和需进行校正的各种因素之和二、电性参数二

10、、电性参数（Electronic Parameters）可用查表方法直接得到的电性参数有：可用查表方法直接得到的电性参数有：、*等等 Hammett常数常数，表示芳香族，表示芳香族取代基的诱导和共轭效应之和取代基的诱导和共轭效应之和取代基的诱导效应参数，对值取代基的诱导效应参数，对值则是取代基的共轭效应参数则是取代基的共轭效应参数各种与电性性质有关的各种与电性性质有关的物化参数如仍极矩（物化参数如仍极矩（）、解离常数）、解离常数值等值等也均是常用的电性参数也均是常用的电性参数2023-11-158红外、紫外、红外、紫外、NMR、MS等光谱数据，也可用来作构效关系研等光谱数据，也可用来作构效关系

11、研究的电性参数究的电性参数 三、立体参数三、立体参数（Steric Parameters）该类参数的种类也很多，主要是：该类参数的种类也很多，主要是：（1）取代基的取代基的taft Es参数参数，这是从化学反应导出的立体参数。，这是从化学反应导出的立体参数。Es=logKx-logKH（2）摩尔折射率摩尔折射率(MR，molar refractivity)，近似代表分子体积，近似代表分子体积（3）Van der Waals体积体积，可直接描述取代基以及化合物的体积大小，可直接描述取代基以及化合物的体积大小（4）STERIMOL多维立体参数（多维立体参数（verloop参数）参数），是研究药物，

12、是研究药物与受体结合大有用的立体参数，它可直接描述取代基在三维空与受体结合大有用的立体参数，它可直接描述取代基在三维空间上的立体信息。间上的立体信息。2023-11-159四、四、Hausch方法在药物设计中的应用方法在药物设计中的应用（Application of Hansch Method in Drug Design）在新药设计中应用在新药设计中应用Hansch方法的条件：方法的条件：1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与 同一个受体作用具有相同的作用机理；同一个受体作用具有相同的作用机理；2 所设计化合物的物理化学性质差

13、异要大所设计化合物的物理化学性质差异要大所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于于10倍），否则得不到足够的信息；倍），否则得不到足够的信息；2023-11-1510Hansch方程除了研究定量构效关系外，方程除了研究定量构效关系外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系研究除活性以外的其他药代动力学定量关系 Hansch方法的一般操作过程

14、方法的一般操作过程分五个步骤：分五个步骤：第一，从先导化合物出发，设计并合成首批化合物；第一，从先导化合物出发，设计并合成首批化合物；第二，用可靠的定量方法测活性；第二，用可靠的定量方法测活性；第三，确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数；第三，确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数；第四，用计算机程序计算第四，用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显方程，求出一个或几个显 著相关的方程；著相关的方程；第五，用所得方程定任地设计第二批新的化合物，并预测活性第五，用所得方程定任地设计第二批新的化合物，并预测活性2023-11-15111 Hansch方法是二维的方法是二维的

15、QSAR研究方法，该方法只考虑了化合研究方法，该方法只考虑了化合物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体(酶酶)的结合时构的结合时构象的变化象的变化Hansch方法的主要缺陷：方法的主要缺陷：2 2 只用于描述药物分子的二维结构，不能定量地描述三维结构只用于描述药物分子的二维结构，不能定量地描述三维结构与生物活性间的关系。与生物活性间的关系。3 3 只能优化先导化合物，不能发现先导化合物。只能优化先导化合物，不能发现先导化合物。所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体三维空间作用的情况，不能

16、研究药物构象和构型对活性的影三维空间作用的情况，不能研究药物构象和构型对活性的影响，因此不能全面解释生物活性的本质。响，因此不能全面解释生物活性的本质。2023-11-1512第六节第六节 计算机辅助药物设计简介计算机辅助药物设计简介（Computer-Aided Drug Design,CADD）三维定量构效关系（三维定量构效关系（3D-QSAR）是以药物分子和受体分子的是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系 20世纪世纪80年代随着计算机辅助分子模拟技术（年代随着计算机辅助分子模拟技术（computer aided molecular modeling）的发展，）的发展，计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）得以迅速发展。得以迅速发展。CADD是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、量子化学、分