第14章肾上腺皮质激素及性激素.ppt

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1、第第14章章 肾上腺皮质肾上腺皮质激素及性激素激素及性激素Adrenocortical Hormones概述 由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效化学信息传递物质，经组织液或血液传送化学信息传递物质，经组织液或血液传送到机体的各部位，对所作用的靶细胞到机体的各部位，对所作用的靶细胞(target cell)的生理活动起着兴奋性或抑的生理活动起着兴奋性或抑制性作用。制性作用。有的比较分散，如消化道粘膜散在的有的比较分散，如消化道粘膜散在的内分泌细胞；下丘脑的神经内分泌细内分泌细胞；下丘脑的神经内分泌细胞；肾脏的内分泌细胞胞；肾脏的内分泌细胞.有的集中，形有的集

2、中，形成腺体：如垂体、甲状腺、甲状旁腺成腺体：如垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺、肾上腺、胰岛、性腺 内分泌腺：无导管，活性化学物质直内分泌腺：无导管，活性化学物质直接分泌进入血管，循环至全身发挥调接分泌进入血管，循环至全身发挥调节作用节作用内分泌激素的作用内分泌激素的作用 1.1.调节物质代谢与水盐代谢，维持内环境调节物质代谢与水盐代谢，维持内环境的稳态。的稳态。2.2.调节细胞的分裂与分化，确保正常的发调节细胞的分裂与分化，确保正常的发育、成熟、生长育、成熟、生长 、衰老过程。、衰老过程。3.3.影响神经系统的发育及活动，与学习、影响神经系统的发育及活动，与学习、记忆及行为有关。

3、记忆及行为有关。4.4.促进生殖器官的发育成熟，调节受精、促进生殖器官的发育成熟，调节受精、着床、妊娠以及泌乳等生殖过程。着床、妊娠以及泌乳等生殖过程。5.5.与神经系统密切配合使机体更好地适应与神经系统密切配合使机体更好地适应环境变化。环境变化。激素药物用于因内分泌失调引起的疾病激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰如胰岛素、岛素、性激素、肾上腺皮质激素等性激素、肾上腺皮质激素等14.1 甾体化学甾体化学（Steroid）14.1.1 甾体的结构和立体化学甾体的结构和立体化学123456789101911121314151617182021ABCD14.1.1甾类的立体化学 甾类的化学结构

4、均具有甾类的化学结构均具有由由A、B、C、D四个环稠合四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母而成的环戊烷并多氢菲母核。核。A、B、C环构成部分环构成部分氢化的菲环，氢化的菲环，D环为五元环为五元环戊烷。通常在环戊烷。通常在A/B环稠环稠合处（合处（C-10）及）及C/D环稠合环稠合处处(C-13)各有一个角甲基各有一个角甲基，角甲基通常用实线表示，角甲基通常用实线表示。多数甾类在。多数甾类在D环环17位有位有侧链。侧链。123456789101911121314151617182021ABCD 实际上主要有实际上主要有A/BA/B环为顺式和反式两种稠合方环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为式，其特征

5、为5-H5-H的取向。甾类化合物由此分的取向。甾类化合物由此分为为5-5-系和系和5-5-系系两大类。天然甾类激素均两大类。天然甾类激素均属属5-5-系，四个环之间均为反式稠合。系，四个环之间均为反式稠合。H HH HH HR RH HH HH HH HR RH H反反-反反-反反-反反-反反顺顺-反反-反反-反反-反反 5 系系 5 系系ABCD123456789101112131415161718ABCD12345678910111213141516171821ABCD123456789101112131415161718191920雌甾烷类（雌甾烷类（18C原子）原子）孕甾烷类（孕甾烷类

6、（21C原子）原子）雄甾烷类（雄甾烷类（19C原子）原子）14.1.1甾体的分类和命名14.1.2.1 分类甾体药物的分类甾体药物的分类雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素孕激素孕激素性激素性激素OHO睾丸酮OHHO雌二醇OCOCH3黄体酮按作用分类盐盐皮质激素皮质激素糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素OHOCHOCOCH2OH醛固酮COCH2OHHOOOH氢化可的松雄雄激激素素：3 3-酮酮4 4-，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，C C1 17 7 O OH H雌雌激激素素：A A环环芳芳香香化化，C C3 3C C1 17 7 O OH H孕

7、孕激激素素：3 3-酮酮4 4-，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，C C1 17 7甲甲基基酮酮C C1 17 7羟羟基基糖糖皮皮质质激激素素：3 3-酮酮4 4-，C C1 17 7 乙乙醇醇酮酮，C C1 11 1上上有有氧氧原原子子，C C1 17 7羟羟基基酚酚羟羟基基，C C1 10 0无无角角甲甲基基，C C1 13 3有有一一个个角角甲甲基基，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，14.1.2.1 命名 甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称，例如：烃的名称，例如：5-5-

8、雄甾烷（雄甾烷（19C19C原子）原子），5-5-雌甾烷（雌甾烷（18C18C原子），原子），5-5-孕甾烷（孕甾烷（21C21C原子）原子），命名时，可看作相应碳环母，命名时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名。用烯表示部分未饱和烃的衍生物来命名。用烯表示部分未饱和甾类化合物甾类化合物取代基的构型取代基的构型-位置位置-名称名称-母核母核-官能团官能团1717-羟基羟基-雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮OHO睾丸酮命名举例命名举例OCOCH3黄体酮 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮OHHO雌二醇雌二醇雌雌甾甾-1-1，3 3，5 5（1010）-三烯三烯-3-3，171

9、7-二醇二醇17-17-羟基羟基-6-6-甲基甲基孕甾孕甾-4-4，6-6-二烯二烯-3-3，20-20-二酮二酮醋酸酯醋酸酯 O O A A c cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O O醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮OCOCH2CH2C6H5O19-19-去甲基去甲基-17-17-羟基羟基雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮苯丙酸酯苯丙酸酯 苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙甾类药物的合成甾类药物的合成 甾类药物的获得：甾类药物的获得：动物脏器提取法动物脏器提取法-已成为历史已成为历史 全合成法全合成法-仅限于个别化合物仅限于个别化合物 常用方法：常用方法：-仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通仿

10、生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过过1717步反应得到步反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法以植物皂甙为原料的半合成法 -全合成法全合成法14.2肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素腺激素的刺激所产生的一类激素 到目前为止到目前为止,共分离到共分离到4747种甾类物质种甾类物质,其中其中7 7种种化合物生物活性最强化合物生物活性最强,例如可的松例如可的松(Cortisone)(Cortisone)、氢化可的松、氢化可的松(Hydrocortisone)(Hydrocortisone)、醛固酮、醛固酮(Aldos

11、terone)(Aldosterone)等。等。14.2.1 发现与发展主要天然主要天然肾上腺皮质激素及结构特点肾上腺皮质激素及结构特点OOOOHOH 可的松CortisoneOHOOOHOH氢化可的松 CortisolOHOOOH 皮质酮CorticosteroneOOOOHOOOHOHOOOHOHOHO 11-脱氢皮质酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldosterone 可的松、氢化可的松主要调节糖、脂可的松、氢化可的松主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代

12、谢，具有肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对水盐代素，由于主要影响糖代谢，对水盐代谢影响小，谢影响小，也称糖皮质激素。也称糖皮质激素。醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持电解质平衡，电解质平衡，留钠排钾作用，影响体留钠排钾作用，影响体内盐水内盐水 平衡平衡，称为盐皮质激素。称为盐皮质激素。治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反应性疾病。性疾病、变态反应性疾病。皮质激素的副作用，长期使用皮质激皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负

13、氮平衡、加重素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。感染引起并发症。醋酸氢化可的松(Hydrocortisone Acetate)化学名：化学名：11,17,21-11,17,21-三羟基三羟基-孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,20-3,20-二酮二酮-21-21-醋酸酯醋酸酯 用途：临床用于肾上腺皮质功能减退症，严用途：临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。用。化学

14、结构改造化学结构改造 提高药物的选择性，加强提高药物的选择性，加强糖糖皮质激素作用皮质激素作用，减少和消除，减少和消除盐盐皮质激素作用皮质激素作用副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引起离子从体内排出困难而发生水肿，引起一些并发症，产生皮质激素增多症等。一些并发症，产生皮质激素增多症等。糖皮质激素的结构改造 酯化：前药酯化：前药H HO OO OCOCH2OAcO OH H氢化可的松醋酸酯氢化可的松醋酸酯氢化可的松琥珀氢化可的松琥珀酸钠酸钠地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠H HO OO OO OH HC C O O C C H H2 2

15、O O C C O O C C H H2 2C C H H2 2C C O O O O N N a aH HO OO OF FO OH HC C H H3 3C C O O C C H H2 2O OP PO O N N a aO O N N a aO OC-21C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。位的修饰不改变糖皮质激素活性。氢化泼尼松氢化泼尼松泼尼松泼尼松A 环（环（1位双键引入）位双键引入）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H抗类风湿和抗变态活性强于母体抗类风湿和抗变态活性强于母体,而

16、副作用而副作用较低。较低。6 -甲基氢甲基氢化泼尼松化泼尼松6 氟氢氟氢化泼尼松化泼尼松B 环（环（6位位取代有效，增强抗炎活性取代有效，增强抗炎活性）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OC CH H3 3O OH HC CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH H9-氟氟氢化可的松氢化可的松B B 环（环（9 9位位F F代）代）抗炎作用增强约十倍，但抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约是钠潴留作用增强约125125倍，多以软膏供外用，倍，多以软膏供外用，治疗皮脂溢性皮疹等。治疗皮脂溢性皮疹等。C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OFO OH H9C环环C11-OH是必须的，是必须的，C11也可以是羰基也可以是羰基C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H醋酸曲安奈德醋酸曲安奈德醋酸肤轻松醋酸肤轻松C CH H3 3C CH H3 3O OH HO OO OF FO OF FC CO OC CH H2 2O O