第13章药物流行病学名师编辑PPT课件.ppt

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1、第13章 药物流行病学主要内容1.药物流行病学的定义、诞生与发展。2.药物流行病学研究方法：描述性研究、分析性研究、随机临床试验等。3.药物流行病学研究内容：药物不良反应监测、药物疗效研究、药物利用研究、药物经济学研究等。4.药物流行病学特殊问题与发展前景。药物流行病学定义药物流行病学定义药物流行病学是应用流行病学的原药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。及其效应的一门应用学科。药物流行病学的诞生和发展，主要基于以下原因1.药物不良反应盛行。2.上市前药物临床试验的局限性。3.不同人种对某些药物反应性的差 异明显。4.

2、卫生资源有限与医药费用迅速增 大的矛盾日益突出。5.重大药害事件的不断出现。2020 世纪国外发生的重大药害事件世纪国外发生的重大药害事件 年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数 1890-1950 欧美亚 甘汞 通便、驱虫、牙粉 汞中毒 死亡儿童585 人 1900-1949 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症l00 人 1930-1960 各国 醋酸铊 头癣(脱发用)铊中毒 半数死亡(1 万人)1922-1970 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082 人 1940-各国 硫代硫酸金钠 治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害 约 1/3 用药者

3、 1935-1937 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明，死亡 9 人 1937 美国 磺 胺 酌(二 甘醇)抗菌消炎 二甘醇致肝、肾损害 358 人中毒，107 人死亡 1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000 人，死 500人 1954 法国 二磺二乙基锡 治疗疥、粉刺 神经毒性、脑炎、失明 中毒 270 人，死 110 人 1956 美国 三苯乙醇 治高血脂症 白内障、阳萎、脱发 1000 人，占 1%1956-1961 欧美、日本 反应停 治妊娠反应 海豹样畸胎 1 万人，死 5 千 1967 欧洲 氨苯恶唑啉 减肥 肺动脉高压 70%用药者 1960 英

4、美澳 异丙肾气雾剂 止喘 严重心率失常、心衰 死亡 3500 人 1963-1972 日本 氯碘喹啉 治肠炎 脊髓变性、失明 中毒7856 人，死 5%1933-1972 美国 己烯雌酚 保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)300 人 1968-1979 美国 心得宁 抗心律失常 角膜、心包、腹膜损害 2257 人 累计累计(1890(1890-1980)1980)1616 种种 死亡死亡 2.22.2 万人万人 伤残伤残 1.11.1 万人万人 第一节 药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法常用研究方法分 析 性 研究研究方法原 始 研究二 次 研究观 察 性 研究描述性研究横断面研究病例报告，

5、病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用 于 产 生 假设用 于 检 验 假设描述性研究（descriptive study）通过对疾病和健康状况在时间、地点、人群方面的基本分布特征的描述，获得病因假设的启发，进而建立病因假设，为开展分析性研究提供线索。用于药物流行病学的常用方法包括病例报告、系列病例综合分析、长期趋势分析等。病例报告 （anecdotal reporting）病例报告是临床工作者对所观察到的单病例报告是临床工作者对所观察到的单个病例进行的简要报告。个病例进行的简要报告。药物上市后引

6、起罕见的不良反应，甚至药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病的初次报道多来自医生的病药源性疾病的初次报道多来自医生的病例报告。例报告。病例报告存在局限性 病例报告很少作为因果关系判断的直接证据 1.临床病例报告是以临床医师个人临床观察中的发现、见解为依据，往往带有随意性，有时偏于过分肯定。2.临床观察有时可能失于粗疏、视而不见，或低估药物的不良反应，易于漏报。3.病例报告只能提供不良反应发生例数即只能提供分子，不能提供分母，不能计算该不良反应的发生率。系列病例综合分析 把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，以期总结某个药物不良反应发生的规律，起到预警作用。药物上市后，病例系

7、列研究有两个目的：一是定量研究某种不良反应的发生率；再是发现某种特殊不良反应，以期发现某种特殊的不良反应。病例系列研究在确定关联方面不太有用，但可提供患者接受某种暴露后的疾病情况或患者状况的详细临床描述。长期趋势分析 长期趋势分析有时亦称“生态学研究”，是对某个假定病因（暴露）趋势进行研究，同时也对某项假定结果（疾病）进行观察，进而考察趋势的一致性。长期趋势研究能较快地为确定或否定某个假说提供依据。然而，这类研究使用的仅为群体数据（如分析某一特定区域年销售量与该地区某特定病因年病死率之间的联系），缺乏对具体个体的描述。温州医学院例子 温州医学院郑荣远教授的“脑炎研究组”进行了咪唑类驱虫药与“脑

8、炎”关系研究，通过20余年的观察与研究，发现温州地区“脑炎”散发流行的演变规律，完全受市场上咪唑类驱虫药的应用消长所制约，从而证明了该类驱虫药是“脑炎”流行的主要病因。分析性研究（analytic study）包括两类，一类是观察性研究中的病例对照研究、队列研究等，另一类是实验性研究如随机临床试验。病例对照研究 （case-control study）研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小。母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 母亲年龄母亲年龄 母亲吸烟母亲吸烟 此次怀

9、孕出血此次怀孕出血 以往流产史以往流产史 此次怀孕时使此次怀孕时使用过雌激素用过雌激素 母亲哺乳母亲哺乳 此次怀孕时照此次怀孕时照射过射过 x x 线线 病病 例例 号号 病病例例 四个四个对照对照平均平均 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 1 1 2525 3232 有有 2/42/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 否否 1/41/4 2 2 3030 3030 有有 3/43/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 1/41/

10、4 否否 0/40/4 3 3 2222 3131 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 1/41/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 4 4 3333 3 30 0 有有 3/43/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 2/42/4 否否 0/40/4 5 5 2222 2727 有有 3/43/4 否否 1/41/4 否否 1/41/4 否否 0/40/4 否否 0/40/4 否否 0/40/4 6 6 2121 2929 有有 3/43/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4

11、否否 1/41/4 7 7 3030 2727 否否 3/43/4 有有 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 1/41/4 8 8 2626 2828 有有 3/43/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 合计合计 7/87/8 21/3221/32 3/83/8 1/321/32 6/86/8 5/325/32 7/87/8 0/320/32 3/83/8 3/323/32 1/81/8 4/324/32 平均平均 26.126.1 29.329.3 2 2 自由度为自由度为 1 1

12、 0.530.53 4.524.52 7.167.16 23.2223.22 2.352.35 0 0 P P 0.500.50 0.050.05 0.010.01 0.000010.00001 0.200.20 (不显著不显著)(不显著不显著)(不显著不显著)(不显著不显著)OROR 5.75.7 8.08.0 10.510.5 28.028.0 10.010.0 3.03.0 注注 用用 PikePike 与与 MorrowMorrow 的配对对照的配对对照2 2检验公式。检验公式。配对配对 t t 检验，检验，=1.7=1.7 岁岁 xs队列研究 (cohort study)将固定人群按

13、假说因素的有无或多少分开，以观察所研究疾病的新发生状况，就药物流行病学而言，就是将固定人群分为所要研究的药物组和对照组，以观察药物引起的事件。队列研究优缺点 优点：可收集到所有的资料；患者的随访可持续进行；相对和绝对危险度可以估价；假设可产生，亦可得到检验。缺点：资料可能偏性；容易漏查；假若不良反应发生率低，为了得到经得起统计学上检验的病例数，就要扩大对象人群或延长观察时间，但有时不易做到；费用较高。随机临床试验 (randomised clinical trials，RCT)研究者随机在组间或组内分配受试对象。随机临床试验所确定的因果关联可信度更高。随机临床试验亦存在其自身的问题：有时研究很

14、难开展；随机临床试验花费较高且人为因素多。Meta分析在药物流行病学中的应用 Meta分析很适用以下几个方面：在了解疗法的罕见不良结局时可避免非实验性研究中固有的混杂和偏倚；探索先前研究结果不一致的原因；对亚组患者疗效的更有效或无效的不一致结果作原因探索；新疗法认证过程中合并研究结果；疗法的阳性效应的研究；已有疗法的新适应证调查，尤其用在研究结局不常见或过去的研究样本比较小的时候。第二节药物流行病学研究内容主要研究内容：1.药物不良反应监测。2.药物疗效研究。3.药物利用研究。4.药物经济学研究。药物不良反应监测监测方法监测方法自发呈报系统自发呈报系统医院集中监测医院集中监测记录联结记录联结牛

15、津记录联结研究牛津记录联结研究 COMPASS 处方处方-事件监测事件监测 正式自发呈报监测正式自发呈报监测 非正式自发呈报监测非正式自发呈报监测 正式自发呈报系统正式自发呈报系统 指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，成立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心，以收集、整理分析自发呈报的药物不良反应资料，并负责反馈。正式自发呈报的优点是监测范围广，时间长。药物上市后就自然而然地加入被监测行例，且没有时间限制。可以及早形成假说，使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后可以改善处方以合理用药。缺点是资料偏差和漏报。据估计，自发呈报的药物不良反应占药物不良反应发生的1 10。“黄卡系统”（

16、yellow card system）：英国1964年由药物安全委员会负责成立不良反应登记处，印统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。“蓝卡系统”（blue card system）：澳大利亚药物评价委员会于1963 年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。世界卫生组织 世界卫生组织于1963年号召各国建立药物不良反应监测报告制度，设立相应机构并开展国际间交流。到1968年，世界上已有10个国家建立了这样的制度，设立了国家一级的监测中心。1970年世界性大会正式决定设立国际药品监测协作中心。各成员国每年定期把本国发生的药物不良反应病例，用WHO统一制定印发的药物不良反应报告表或磁盘报告给中心，该中心及时地把各国的资料进行存储、分析整理，并反馈给成员国。这些资料在加强药品管理、指导临床合理用药方面发挥重要作用。我国不良反应监测 我国不良反应监测工作于1988年在北京和上海试点，1989年成立药品不良反应监察中心。年我国加入WHO国际药品监测合作组织，年原国家药监局与卫生部联合发布药