肝胆外科胰腺癌疾病诊疗技术.docx

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1、肝胆外科胰腺癌疾病诊疗技术胰腺癌(pancreaticcarcinoma)主要指胰外分泌腺腺癌，是胰腺恶性肿瘤中最常见的一种，占常见恶性肿瘤的1%2%,占消化道恶性肿瘤的8%10%o近年来在世界范围内有明显增多趋势，美国每年约有27000例新发病例，上海近20年发病率增加了4倍。虽然胰腺癌在美国年新发恶性肿瘤患者中仅占2%,但在恶性肿瘤中已经成为第四位死亡原因。由于胰腺癌早期症状隐匿，故早期诊断十分困难，当出现典型症状时多已属晚期，治疗效果也不理想，病死率很高,5年生存率仅为4%o因此胰腺癌是恶性程度高、进展迅速、严重危害人类健康的肿瘤之一。一、病因与发病机制胰腺癌的发病原因尚未完全阐明。流行

2、病学调查资料提示胰腺癌可能与长期吸烟、高热量、高饱和脂肪酸高胆固醇饮食、糖尿病、肥胖、某些职业暴露、家族性恶性肿瘤综合征和遗传性胰腺炎等因素有关。一般认为可能是由于基因和环境多种因素共同作用的结果。(一)吸烟因素吸烟是目前唯一公认的胰腺癌的危险因素，19%的胰腺癌发生可归因于吸烟，目前吸烟者较非吸烟者胰腺癌死亡危险增加1.23.1倍，且呈剂量-反应关系。在人和动物的胰腺组织中均发现氧化损伤和DNA损伤增加与暴露于吸烟有关,研究显示吸烟与胰腺癌原癌基因K-ras突变有关，吸烟者K-ras突变频率较不吸烟者高，提示烟草中的致癌物如芳香胺类物质导致DNA损伤可能是胰腺癌发生的重要原因。（二）饮酒因素

3、饮酒与胰腺癌发病的关系尚无定论。有人认为胰腺癌的发生与长期饮用大量葡萄酒有关。饮啤酒者胰腺癌的相对危险性约2倍于不饮啤酒者。也有报道嗜威士忌者其相对危险性为2.78。但大多数研究并不支持这种观点。日本的一项大规模队列研究结果显示酒精的摄入量与胰腺癌的发病率无关。（三）饮食因素目前认为大约有35%的胰腺癌可归因于饮食因素，有研究显示，高热量摄入、高饱和脂肪酸、高胆固醇食品、富含亚硝胺的食品与胰腺癌发病率的增加有关，而饮食纤维、维生素C及水果、蔬菜等对胰腺癌的发生起保护作用。但Michaud等进行的一项队列研究认为，脂肪的摄入与胰腺癌的发生风险无关，同时该研究未证实肉类和奶类消费量与胰腺癌风险之间

4、存在关联。CoUghlin等在一项前瞻性研究中也未发现胰腺癌的死亡率的高低与蔬菜、柑橘类水果的消费量以及红色肉类的消费量有关。流行病学调查显示胰腺癌的发病率与饮食中动物的脂肪有关，高三酰甘油和（或）高胆固醇、低纤维素饮食似可促进或影响胰腺癌的发生。日本人的胰腺癌的发病率几十年前较低，但自50年代开始随着欧化饮食的普及，发病率增高4倍。当人体摄入高胆固醇饮食后，部分胆固醇在体内转变为环氧化物，后者可诱发胰腺癌。此外摄入高脂肪饮食后可促进胃泌素、胰泌素、胆泌素、胆囊收缩素、胰酶泌素等大量释放，这些胃肠道激素为强烈的胰腺增殖性刺激剂，可使胰管上皮增生、间变和促进细胞更新,并增加胰腺组织对致癌物质的易

5、感性。某些亚硝胺类化合物可能具有胰腺器官致癌特异性。另外，曾有报道每日饮用3杯以上咖啡者与不饮用咖啡者比较，发生胰腺癌的危险性增加2.7倍。但随后的研究未得到证实。在研究饮食与胰腺癌之间关系时，由于食物中许多营养物质间存在高度共线性，因此很难确定某单一营养素对健康结局的影响。因此，以饮食习惯为基础，代表营养素及食物组合的饮食模式与胰腺癌的关系将成为一个新的研究热点，这种研究比单一的营养素对健康结局影响可能更有效率。（四）职业暴露多数学者认为长期接触某些化学物质可能对胰腺有致癌作用，已发现从事化学工业、煤矿和天然气开采、金属工业、皮革、纺织、铝制造业和运输业的工人中胰腺癌的发生率明显增加，但目前

6、尚无确凿的证据证明哪种职业与胰腺癌的增加有关。有报道接触B-蔡酚胺、联苯胺、甲基胆点:、N-亚硝基甲胺、乙酰氨基笏、烧化物等化学制剂者，胰腺癌的发病率明显增加。（五）糖尿病60%81%胰腺癌患者并发有糖尿病。有报告，56%患者被诊断为胰腺癌的同时发现有糖尿病；16%患者在确诊为胰腺癌前2年已诊断为糖尿病，因此糖尿病是胰腺癌的高危因素之一。也有认为年龄大于50岁的初发糖尿病患者且无糖尿病家族史者可能有更高的患胰腺癌的危险性。多次流产后、卵巢切除术后或子宫内膜增生等情况时可引起内分泌功能紊乱伴胰腺癌发病率增高，提示性激素可能在胰腺癌的发病中起一定作用。（六）遗传因素1 .遗传综合征与胰腺癌易感性目

7、前已报道多个胚系突变导致的遗传综合征，如家族性胰腺癌、遗传性非结节性结肠癌、林岛综合征、家族性腺瘤样息肉病、遗传性胰腺炎、家族性非典型性多发性黑色素瘤、家族性乳腺癌、珀-耶综合征、囊性纤维性病变、共济失调毛细血管扩张综合征、里-费综合征、Fanconi贫血等与胰腺癌的发生风险增加有关，但只占胰腺癌病例发生中的极少部分。目前与以上这些遗传综合征的相关基因已确定，包括Pl6、P53、BRCA2、STK/LKB1、hMSH2、hMLH1等。2 .基因多态性与胰腺癌易感性(1)外源性致癌物代谢相关基因多态性：致癌物最终能否引起DNA损伤，在很大程度上取决于代谢酶I相、II相这两类酶的活性及彼此的平衡关

8、系。I相、11相代谢酶可能参与胰腺癌变过程的看法来自下述证据：人类的胰腺组织中已发现这些酶的存在，并观察到胰腺癌患者胰腺组织中细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)酶的水平(如CYPIA；、CYP2E；)高于无胰腺疾病的个体。动物实验结果显示饮食及烟草中的芳香胺和亚硝胺可通过CYP450的代谢激活而引发胰腺癌，胰腺癌患者的胰腺组织中芳香族DNA的水平高于非胰腺癌患者。(2)叶酸代谢基因多态性：最近进行的一项病例对照研究显示，编码MTHFR677CT及TS串联重复多态与胰腺癌发生风险之间存在显著关联，携带与酶活性降低的MTHFR677CT、677TT基因型及TS3Rc3R

9、c基因型者发生胰腺癌的风险增加。提示叶酸代谢酶基因的变异可能是决定胰腺癌遗传易感性的重要因素。胰腺癌发病机制的研究显示，胰腺癌的发生是多步骤多基因突变的结果。已发现原癌基因(K-ras)激活、抑癌基因(PI6、P53、DPC4)失活及端粒酶及其亚单位异常激活与胰腺癌演变有关。研究结果显示：在胰腺癌中Kras突变率可达90%以上；抑癌基因PI6、p53和DPC4在胰腺癌患者中的突变率分别达90%、60%和50%；端粒酶在胰腺癌中活性率高达95%。HrUban建立了胰腺癌进展的动物模型，该模型将胰腺癌早期病变称为胰腺上皮内瘤（PanIN）,根据病变不典型增生程度和细胞不典型性逐级分为扁平黏液上皮（

10、PanIN-IA）到原位癌（PanIN-3）,描述了胰腺导管上皮细胞从正常演变到PanIN直至浸润性癌的过程。在胰腺癌发生过程中，各个基因发生改变有先后的时间顺序而非随机，其中Kras基因突变是其他所有遗传事件发生的先导，其突变率在PanINTA阶段为35%,在PanlNTB阶段升为43%,到PanlN-3则高达100%；随后是P16基因的失活，失活率在早期胰腺癌的发展过程中也逐步增加，至浸润癌时也达到100%;p53基因失活出现在PanIN-2和PanIN-3期，是胰腺癌发生的后期事件；DPC4基因失活也是一后期事件，在PanlN-3期失活率不到50%,主要见于浸润性癌；此外，还有一些少见的

11、基因突变。二、病理（一）病变部位胰腺癌可发生于胰腺的任何部位，但以胰头为多见，占60%70%,胰体尾部癌占25%30%;全胰癌约占5%左右；另有少数病例部位难以确定。（二）大体病理胰腺癌时胰腺的大体形态取决于病程早晚及癌肿的大小。当癌肿不大时，瘤块深藏于胰腺内，大体病理检查时有不规则结节的感觉。当癌肿增大后，可见到肿块，瘤块与周围的胰腺组织分界不很清楚。在切面上胰腺癌肿多呈灰白或淡黄白色，形态不规则。还可见有带棕色或棕红色的出血斑点或坏死灶。液化时可见浑浊的棕灰色黏液性液体。有的呈小囊腔样。胰腺常伴有纤维组织增多，其质甚坚实，有的并有胰腺萎缩，在胰腺内可见有局限性脂肪坏死灶。胰腺癌的大小与病程

12、长短有关。一般直径常在5cm以上。（三）组织学改变胰腺癌的显微镜下所见取决于胰腺癌组织分化程度。高分化者，形成较成熟的胰腺腺管状组织，其细胞主要为柱状或高立方体，大小相近，胞浆丰富，核亦相仿，多位于底部，呈极化分布。分化不良者可形成各种形态甚至不形成腺管状结构，而成为实心的索条状、巢状、片状、团簇状弥漫浸润。细胞大小和形态不一，边界不太清楚，核位置也不一，核大染色深，无核仁。当胰管上皮增生而乳头样突出时，可呈乳头样结构，称乳头状胰腺癌。偶可见有杯状细胞化生，也可见鳞状细胞化生。在电镜下，可见黏原颗粒，但无酶原颗粒，它们都来自较大的胰管上皮细胞。鳞状细胞变性明显时，称为腺样鳞状细胞癌或腺棘皮癌。

13、镜检尚可见程度不等的灶性出血、坏死和脂肪变，称囊性腺癌。如伴有胰管梗阻，则可见胰腺泡萎缩，伴乳头样增生。（四）病理分类和分期胰腺癌多数起源于导管上皮细胞，称导管细胞癌，约占90%,其中又以来自胰腺的一、二级大的胰管上皮细胞的胰癌占多数。少数可来自胰腺的小胰管上皮细胞。来自胰管的胰腺癌，因其质地坚硬，统称为硬癌。起源于胰腺泡细胞的胰腺癌称腺泡细胞癌，较少见，癌瘤质地柔软，成肉质型。（五）转移方式1 ,直接蔓延胰头癌可压迫并浸润邻近的脏器和组织，如胆总管末端、十二指肠、胃、横结肠及小肠，引起溃疡及出血。腹膜转移癌和癌性腹腔积液在胰尾癌多见。2 .淋巴转移出现较早。胰头癌常转移至幽门下淋巴结,也可累

14、及胃、肝、腹膜、肠系膜、主动脉周围，甚至纵隔及支气管周围淋巴结。癌肿可沿肝镰状韧带的淋巴结转移至锁骨上淋巴结。3 .血行转移经门静脉转移至肝为最常见。癌细胞可从肝静脉侵入肺部、再经体循环转移至骨、肾、肾上腺等器官或其他组织。4 .沿神经鞘转移胰头癌常侵犯邻近神经如十二指肠、胰腺和胆囊壁神经。胰体癌压迫和侵蚀腹腔神经丛，可引起剧烈的背痛。三、临床表现胰腺癌的临床表现取决于癌肿的部位、病程早晚、胰腺破坏的程度、有无转移以及邻近器官累及的情况。其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。（一）腹痛约半数以上患者有腹痛，多数由轻逐渐加重。胰腺癌患者可因癌肿使胰腺增大，压迫胰管，使胰管梗阻、扩张、扭曲

15、及压力增高，引起上腹部持续性或间歇性胀痛。有时还同时并发胰腺炎，引起内脏神经痛。病变早期常呈中上腹部范围较广但不易定位而性质较模糊的饱胀不适、隐痛或钝痛等。较少见者为阵发性剧烈的上腹痛，并进行性加重，多见于早期胰头癌伴有胰胆管阻塞者。胰头癌疼痛常在右上腹，胰体尾部癌则偏左，有时亦可涉及全腹。腰背痛常见，进展期病变腰背痛更加剧烈，或限于双季肋部呈束带状，提示癌肿沿神经鞘向腹膜后神经丛转移。典型胰腺癌的腹痛常在仰卧时加重，坐起或向前弯腰、屈膝可减轻疼痛，有时患者夜间辗转不眠，可能是由于癌肿浸润压迫腹腔神经丛所致。（二）体重减轻胰腺癌造成的体重减轻突出，体重减轻可达15kg以上，伴有衰弱、乏力等症状

16、。体重下降的原因是由于食欲缺乏，进食减少，或因进食后上腹部不适或诱发腹痛而不愿进食。此外，胰腺外分泌功能不良或胰液经胰腺导管流出受阻，影响消化和吸收功能，也有一定的关系。（三）黄疸黄疸是胰腺癌，特别是胰头癌的重要症状。黄疸属于梗阻性，是由于胆总管下端受侵犯或被压所致。黄疸为进行性,虽可以有轻微波动，但不可能完全消退。黄疸的暂时减轻,在早期可能与伴有的壶腹周围炎症消退有关，晚期则由于侵入胆总管下端的肿瘤溃烂所致。胰体尾癌在波及胰头时才出现黄疸。有些胰腺癌患者晚期出现黄疸是由于肝转移所致。近半数的患者可触及肿大的胆囊，这与胆管下段梗阻有关。临床上有梗阻性黄疸伴有胆囊肿大而无压痛者称为Courvoisier征,对胰头癌有一定诊断意义，但阳性率不高。如原有慢性胆囊炎症，则胆囊可不肿大，故未扪及肿大胆囊不能排除胰头癌。（四）腹块腹块多数属晚期体征。肿块形态不规则，大小不一，质坚固定，可有明显压痛。腹块相对